义熙四年（408年正月），刘裕想入朝辅政，这时他的老搭档跳出来刘毅反对他，刘毅建议让谢混做扬州刺史，或者让刘裕驻守丹徒领扬州，朝廷的内部事务交由孟昶管理，这是刘毅明显反对刘裕入主朝政的表现。
这时刘裕的智囊刘穆之建议刘裕不要接受刘毅的建议，于是朝廷让刘裕担任侍中、车骑将军，开府仪同三司，扬州刺史、录尚书事，徐、兖二州刺史如故。刘裕辞去兖州刺史，让诸葛长民担任青州刺史，镇守丹徒，刘道怜为并州刺史，守卫石头城。刘裕保住了实权，刘毅的反对并未得逞。
义熙五年（409年）正月，刘毅被提升为卫将军、开府仪同三司，这显然是刘裕向其妥协、让步的产物。但刘毅有些自不量力，他知道自己的武功及军事才能比不上刘裕，但他觉得自己的文采胜过刘裕，所以常以此压刘裕。
刘毅爱才好士，当世名流都向他靠近，只有扬州主薄张邵不去。有人问张邵为什么，张邵回答:“刘裕是当世的豪杰，何必问那么多呢？”当时的有识之士，还是认为刘裕的才能高于刘毅。
义熙五年（409年）三月，刘裕出兵伐南燕，在广州的卢循、徐道覆乘机北上欲夺取建康，进军顺利，在豫章大胜，并杀死主将何无忌，这引起朝廷内外震动。诸葛长民、刘藩、刘道济皆率兵入保建康。刘毅听说何无忌战败，立即率领2万大军从姑熟出发讨伐卢循。
这个时候刘裕已经从南燕返回建康，恐怕刘毅失利，就写信劝阻刘毅，信中说:“我现在前往和贼寇作战，知道他们很难打，现在战船已经修好了，就准备跟贼寇打仗，待平定贼寇的时候，一定委以重任。”
刘裕深知刘毅出征是为取胜争权，故以“克平之日，上流之任，皆以相委”作承诺，刘裕又遣刘毅的弟弟刘藩前去劝阻，刘毅把书信扔在地上对刘藩说:“我以一时之功相推耳，汝便以我不及刘裕也。”
随即刘毅率军出战，结果在桑落洲被卢循战败，狼狈逃归。刘裕不仅未追究其责任，反而予以慰勉，刘毅请求自贬为后将军，仍然要求讨伐卢循，王诞密对刘裕说:“您既然已经平定了广固，又灭了卢循，功劳无人能及，这样的功劳怎么能跟别人平分呢？刘毅和您同样都是布衣，一时互帮互助，现在既然他已经失败，就不能再用他让立功了。”
刘裕听从了他的意见，让刘毅担任中外留事，刘裕虽夺了刘毅军权，但在政治上对他还是信任的。义熙八年（412年）四月，刘裕又给刘毅一次机会，将其由后将军提升为卫将军，都督荆、宁、秦、雍四州诸军事，荆州刺史。
荆州是长江中上游政治、经济、军事重镇，是当时野心家最向往之地，得到荆州的刘毅，其政治野心更加膨胀，他性格刚愎自用，认为当年自己有勤王义举之功，与刘裕相等，内心为此骄矜自负，虽暂时推崇刘裕，实则内心不服，曾说:“痛恨没有遇到刘邦项羽，和他们争夺中原。”
刘毅在荆州，仍怏怏不得志，刘裕每能柔顺宽容，而刘毅骄纵更甚。及败于桑落洲，知道自己已失去人心，但仍以自己有才，是文雅之人压刘裕，所以朝士有清望的人都归顺他。
他与尚书仆射谢混、丹阳尹郗僧施相交甚厚，暗有夺权之志，于是要求兼督交、广二州，刘裕同意了。他又奏请郗僧施为南蛮校尉、后军司马，奏请毛修之为南郡太守，刘裕也都同意了。刘毅请求到京口扫墓，刘裕前往倪塘与他相会（今江苏省江宁县东南）。宁远将军胡藩对刘裕说:刘毅恐怕不会在您之下，不如这次会面除掉他。刘裕却说:“我和刘毅都有大功劳，他的过错不能盖过他的功劳，不能自相残杀。”
刘裕的话有两层含意，一是要等刘毅充分暴露后再解决他;二是考虑到他与刘毅同行义举，不肯轻易下手。但刘毅却有迫不及待之势。他到荆州后，就上表请求其从弟、兖州刺史刘藩为其副手，刘裕也假意允许。
同年九月，刘藩从广陵入朝，刘裕以图谋不轨罪，下令逮捕刘藩与谢混，并将其赐死于狱中。然后率军西征，以司马休之为平西将军、荆州刺史，以刘道规为兖、青二州刺史镇京口，以诸葛长民监太尉留府事，刘裕疑诸葛长民难独任，于是加刘穆之为建武将军，“置佐吏，配给资力以防之”，然后亲率诸军发自建康，遣参军王镇恶、龙骧将军蒯恩袭击江陵。
十月攻克了江陵，刘毅和他的党羽都被诛杀，到这里，刘裕铲除了最强对手。没人能阻止他入朝辅政了。
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