梁成光团队发现生殖细胞周期调控新机制

哺乳动物的卵母细胞在减数分裂成熟过程中，会经历一次染色体复制，并经过连续两次染色体分离，最终形成单倍体配子并等待受精。同源染色体之间的分离发生于第一次减数分裂。第一次减数分裂中-后期转换受到纺锤体组装检验点（spindle assembly checkpoint,SAC）的严格调控。只有当纺锤体微管捕捉到着丝粒并牵引全部染色体排列在中期板后，才会发生中-后期转换【1-3】。

近日，内蒙古大学生命科学学院梁成光团队在Nature Communications杂志在线发表了题为CENP-F-dependent DRP1 function regulates APC/C activity during oocyte meiosis I的文章，揭示了DRP1是一种CENP-F依赖性的非典型纺锤体组装检查点（spindle assembly checkpoint, SAC）蛋白，在卵母细胞减数分裂I期通过控制后期促进复合物/细胞周期体（anaphase-promoting complex/cyclosome, APC/C）活性来调节中后期转变。

在本研究中，研究人员发现，利用Trim-Away技术诱导的CENP-F快速耗竭导致卵母细胞中姐妹染色单体之间的着丝粒间距显著增加，REC8和SMC3在染色体臂中的定位消失。为了研究CENP-F如何稳定cohesin，研究人员利用免疫共沉淀联合质谱分析的方法，发现CENP-F与DRP1互作。染色体铺片的共定位分析显示，CENP-F和DRP1信号部分重叠，DRP1出现在着丝粒上CENP-F的远端。进一步研究发现，减数分裂期间DRP1被CENP-F直接招募到着丝粒上。DRP1缺失同样会导致着丝粒缺陷，这与CENP-F缺失的表型类似。

中-后期转换过程中，DRP1和CENP-F的表达均显示出类似于APC/C的底物cyclinB1和CDC20的下调趋势。DRP1缺失导致减数分裂前中期I着丝粒上MAD1和MAD2定位消失，但并不影响BUB1和BUBR1在着丝粒上的定位。在APC/C抑制剂proTAME存在的情况下，粘附蛋白亚基REC8和SMC3维持在DRP1耗竭的卵母细胞的染色体臂上，表明了DRP1通过维持减数分裂I期中的SAC活性来抑制染色体提前分离。

进一步的研究发现，DRP1通过介导cyclinB1和Securin的降解以启动中-后期转换。DRP1通过靶向APC2亚基抑制其E3连接酶活性，从而调节APC/C活性并控制后期启动。最后，研究人员检测了卵母细胞GV期到MII期DRP1表达量的改变是否会影响线粒体的功能，结果表明Trim-Away介导的DRP1快速降解并未产生可检测到的线粒体功能的改变。

CENP-F/DRP1调控减数分裂中后期转换模式图

综上所述，研究人员首次证明了DRP1能够被CENP-F招募到着丝粒上，通过调控APC/C的活性，进而参与调控卵母细胞染色体分离和中-后期转换过程。这一研究拓展了人们对细胞周期调控的认知，为解析配子染色体异倍性发生机理提供了新路径，也为提高配子成熟质量、预防染色体异倍性引起的出生缺陷提供了新的治疗靶点。

内蒙古大学生命科学学院周成杰讲师和梁成光教授为共同通讯作者。周成杰讲师为第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-35461-5

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