JACS：Pd(0)/蓝光促进的碳-碘化反应−可逆的C-I键形成过程

导读

近日，加拿大多伦多大学（University of Toronto）Austin D. Marchese和Mark Lautens课题组发展了一个简单、空气稳定的Pd(0)/蓝光催化体系，利用[Pd(allyl)Cl]2 和DPEPhos在室温下实现了烯烃串联芳基碘化物的碳-碘化反应。利用此方法可以简洁高效的实现多种碘官能团化杂（碳）环化合物（羟吲哚、二氢苯并呋喃、吲哚啉、色原烷、四氢萘）的构建。该方法耐受敏感官能团，包括游离羧酸、苯酚、苯胺以及吡啶，同时以高达94%的产率得到产物。使用氘标记的底物和化学计量的新戊基钯物种支持反应涉及单电子机理的可逆C-I键形成过程。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.2c09716。

正文

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

过渡金属催化的卤化反应往往取决于碳-卤键形成的可逆性。其中钯催化的碳-碘化反应是构建碳-卤键的重要策略，其通过分子内的C(sp2)−X与串联π-体系的卤原子转移实现了卤化杂环的构建。传统的钯催化碳-碘化反应主要由基态Pd(0)与芳基卤的氧化加成引发，其主要涉及两电子催化机理。反应通常会使用大位阻富电子膦配体QPhos和tBu3P，在释放空间张力的驱动下促进新戊基Pd(II)−I中间体的还原消除过程。然而，此类配体价格相对较贵且对空气敏感（Scheme 1a）。

最近，使用蓝光与钯催化相结合可以作为获得激发态钯物种的重要手段。与热引发的反应不同，涉及激发态Pd(0)的光化学反应通常认为会涉及钯/自由基中间体。此类反应可以效仿基态钯物种的反应活性，通过单电子机理实现多米诺反应过程。目前，仅涉及自由基中间体的反应过程已经得到了广泛的发展，但是反应中既涉及Pd(II)中间体又涉及烷基自由基/Pd(I)物种的反应过程还需进一步探索。

现阶段，尽管利用过渡金属/蓝光引发烷基亲电试剂的碳-卤化反应得到了广泛的发展，但使用芳基卤化物的转化则相当少见。2018年，Gevorgyan课题组报道了烯基碘化物的1,5-HAT/原子转移自由基环化(ATRC)反应（Scheme 1b）。近期，Arndsten课题组发展了Pd(0)/蓝光体系，通过单电子羰基-卤化过程在室温下实现了酰氯和酰氟的合成。最近，加拿大多伦多大学Austin D. Marchese和Mark Lautens课题组发展了简洁高效的Pd(0)/蓝光催化体系，在室温下实现了烯烃串联芳基碘化物的碳-碘化反应，从而构建了一系列碘官能团化的杂（碳）环化合物（Scheme 1c）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以1a作为模板底物进行反应探索。通过一系列条件筛选作者发现当使用[Pd(allyl)Cl]2(3.75 mol%), DPEPhos (15 mol%), K2CO3 (1.2 equiv)在甲苯(0.2 M)中，蓝光照射下反应20 h可以以86%的产率得到目标碳-碘化产物2a。在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行探索（Scheme 2）。实验结果表明，氮原子上可以兼容甲基、苄基、酯基、不饱和键、磺酰基、乙酰基等不同取代，以42-94%的产率实现碳-碘化产物2a-2i,2aa, 2ab的合成。值得注意的是，此体系可以兼容酚羟基（2e）、吡啶基（2f）、芳基卤（2g）以及烯基（2i）等敏感基团。此外，利用此体系可以以89%的产率实现碘官能团化7-氮杂吲哚（2j）的合成。底物在苯环的不同位置可以兼容如甲基（2k）、三氟甲基（2l）、氰基（2m）、硝基（2n）、酯基（2o）、氨基（2p）、羧基（2q）、卤素（2r-2t）、甲氧基（2u）等不同电性的取代基，以65-90%的产率实现碳-碘化产物2k-2u的合成。除此之外，烯烃底物上也可以兼容如苯基（2b）、正丁基（2v）、硅醚（2w）等不同取代基。值得注意的是，除了上述碘官能团化羟吲哚产物外，利用此策略还可以实现碘官能团化二氢苯并呋喃（2x-2z）以及六元环碘色烷（2ac）、碘代四氢萘（2ad）的合成。

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为了深入理解反应机理，作者利用氘代底物进行探索（Scheme 3）。早期研究表明，当氘代底物经历两电子过程的碳-碘化反应时，产物中的氘并不会发生分散。而如果氘代底物经历单电子过程的碳-碘化反应时，产物中的氘会完全分散，形成1:1混合的非对映异构体（Scheme 3a）。当作者使用氘代起始原料1ae（65%D）反应60分钟或90分钟后，均观察到了1:1混合的非对映异构体，这表明了反应经历了ATRC路径（Scheme 3b）。接下来，作者利用2ae(∼8.5:1 d.r.)作为底物进行控制实验。当2ae在蓝光照射的标准条件下反应90分钟后d.r.值迅速达到1:1；而当2ae在无蓝光照射下的标准条件下反应90分钟后d.r.值并没有发生改变。且在两种条件下均观察到>95%的起始原料回收，这表明单个非对映异构体的分解并不是造成选择性降低的原因。此外，在蓝光照射下仅加入膦配体和碱并没有观察到氘代立体中心的差向异构化。以上结果表明激发态的钯物种经历了可逆的C-I键形成过程（Scheme 3c）。

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接下来，作者尝试探索烷基Pd(II)中间体存在的可能性（Scheme 4）。当底物1a在化学计量Pd(dba)2和DPEPhos (1 equiv)存在下，55oC反应24小时实现了新戊基Pd(II)-(DPEPhos)中间体Complex-I的形成，且此中间体在蓝光照射下3小时可以以69%的产率得到碳-碘化产物2a（Scheme 4b）。随后，作者利用PPh3作配体实现了新戊基Pd(II)-I中间体的合成，且其结构通过单晶衍射得到验证。当使用蓝光引发在DPEPhos和碱存在下反应1小时，可以以73%的产率得到2a，并伴随着27%的3a生成。当不存在DPEPhos时仍可以以52%的产率得到2a。而当不存在K2CO3时几乎可以得到类似的结果，这表明碱并不参与C-I键的形成过程（Scheme 4c，右边）。当反应在DPEPhos（2.0 equiv）和K2CO3（1.0 equiv）存在，无光照条件下反应3小时后仅得到了痕量的产物2a和3a（Scheme 4c，左边）。上述结果表明新戊基Pd(II)物种为反应的中间体，且其需要在光促进下才能实现C-I键的形成。

基于上述实验结果，作者认为反应中涉及两种反应模式共存的机理。一种模式是Ar-I与Pd(0)发生两电子氧化加成后经历迁移插入得到新戊基Pd(II)−I中间体（A→B）。另一种模式是激发态的钯形成Pd(I)/芳基自由基离子对，随后经历5-exo-trig自由基环化(A’→B’)得到新戊基自由基/Pd(I)−I离子对（Scheme 4a）。而实验结果表明新戊基Pd(II)−I中间体B和新戊基自由基/Pd(I)−I中间体B’可能在光诱导的Pd-C键均裂过程中达到平衡，因此环化过程的确切机理是不确定的。作者认为催化循环可能是通过中间体B’可逆的攫碘过程终止的。总体来说，从络合物B实现C-I键的形成可能是通过一种可逆的激发态Pd(II)络合物的单电子还原消除过程实现的。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

加拿大多伦多大学Austin D. Marchese和Mark Lautens课题组发展了Pd(0)/蓝光催化体系，在室温下实现了烯烃串联芳基碘化物的碳-碘化反应。利用此方法可以简洁高效的实现多种碘官能团化杂（碳）环化合物（羟吲哚、二氢苯并呋喃、吲哚啉、色原烷、四氢萘）的合成。值得注意的是，此体系可以兼容羧基、酚羟基、氨基、卤素以及吡啶基等敏感基团，展现出良好的普适性。机理研究表明反应涉及单电子机理的可逆C-I键形成过程。

文献详情：

Austin D. Marchese*, Andrew G. Durant, Cian M. Reid, Clara Jans, Ramon Arora, Mark Lautens*, Pd(0)/Blue Light Promoted Carboiodination Reaction–Evidence for Reversible C–I Bond Formation via a Radical Pathway. J. Am. Chem. Soc. 2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c09716