Research | 南开大学化学学院肖乐辉团队：不对称级联反应自供氧金杯纳米马达用于细胞靶向和光治疗

来源：微信公众号“Research科学研究”

摘 要

南开大学肖乐辉研究员团队构筑了一种在近红外波段具有光热转换性能的纳米酶驱动的杯状多功能马达，实现在生理微环境下高效搜寻和靶向癌细胞，以及协同增强双模式光治疗，为基于纳米马达的多功能主动运输载体的构筑和应用提供了有效策略。相关文章以Nanozyme-Triggered Cascade Reactions from Cup-Shaped Nanomotors Promote Active Cellular Targeting为题，发表在Research上。

研究背景

纳米载体因具有延长体内循环、选择性高通透性和滞留效应、易于修饰和负载等优点，在药物、基因递送等疾病诊疗应用中受到广泛关注。近年来，新兴的非侵袭性治疗策略凭借操作灵活性、无创性、低毒性和高时空分辨率等优点，为纳米载体的功能开发提供了新方向。

然而，这些策略在单独使用时往往存在一定的局限性，例如，光热治疗（PTT）通常存在选择性低和光源对组织的穿透能力有限的问题，光动力治疗（PDT）则普遍面临肿瘤乏氧微环境、单线态氧（1O2）的寿命短且缺乏靶向性等局限。

因此，在提高单一治疗效率的同时，迫切需要发展具有多模态协同治疗功能的纳米载体。另一方面，在生物环境中进行被动扩散迁移和非特异性积累的纳米载体由于缺乏自驱动力和可控导航能力，导致靶向治疗效率远低于预期。因此，对病变部位的主动搜索和高效靶向仍然是当前疾病诊疗面临的巨大挑战之一。

微/纳米马达能够将化学或外部能量转化为机械运动，尤其是具有非对称结构的Janus纳米马达更容易产生不对称的自驱动力。因此，将微/纳米马达与其他诊断试剂或者治疗方法有机结合，是构筑具有多模态协同治疗功能的主动运输纳米平台的有效策略。

研究进展

南开大学肖乐辉研究员团队首次在纳米金杯的底部原位选择性生长小尺寸的铂纳米颗粒，构筑了一种不对称的自供氧纳米马达，实现对癌细胞的主动靶向和在单一波长近红外激光辐射下的光动力/光热（PDT/PTT）双模式协同增强治疗（图1）。

图1 不对称级联反应自供氧金杯纳米马达用于近红外激光照射下的增强双模态光疗示意图

通过铂纳米颗粒的POD-like活性催化分解内源性H2O2产生O2和H2O，从而触发马达。一方面，利用内源性燃料提供自驱动力，有效避免了对具有潜在生物毒性的外源性燃料或者复杂的外加驱动场的依赖性（图2）；另一方面，马达的Janus结构是触发短程定向运动的关键，可以增强对癌细胞的主动搜索和靶向结合能力（图3）。

图2 纳米马达的类过氧化物酶活性研究

图3 纳米马达的自驱动行为研究

为实现多模式协同治疗，将近红外波长激发的光敏剂吲哚菁绿负载在马达上，充分利用马达“尾气”（O2）构筑级联反应体系，持续改良肿瘤部位的乏氧微环境，提高光动力反应效率（图4）。同时，马达的主动扩散可以增强1O2的有效扩散范围，一定程度上克服了1O2寿命短的局限。此外，马达在近红外激光条件下的光热转化效率为44.3%，且具有良好的循环稳定性，可用于PTT。

图4 纳米马达的1O2产生效率和光热转换效率研究

细胞实验结果表明，HepG2细胞对该马达的摄取效率大约是非马达材料的10倍，充分证明基于马达的主动运输材料在对目标受体的广泛搜索和有效识别方面的广阔潜力。同时，该马达通过主动靶向和增强双模式光治疗的协同作用，对癌细胞的致死率高达96.4%（图5）。

图5 纳米马达的细胞毒性和体外双模式增强光治疗研究

未来展望

肖乐辉研究员团队设计的不对称级联反应自供氧纳米马达，利用内源性燃料实现了对癌细胞的主动靶向和在单一波长近红外激发下的光动力/光热（PDT/PTT）双模式协同增强治疗。更重要的是，这种由纳米酶反应和光动力反应组成的级联策略可以推广到其他类型纳米材料或反应体系中，有望为设计多功能的主动运输纳米载体开辟新途径。

作者简介

肖乐辉，男，南开大学化学学院研究员，博士生导师。主要围绕分子识别、动态示踪以及时空分辨测量在单分子、单颗粒层面开展研究工作。发展了具有单分子灵敏度的单颗粒显微测量技术用于疾病关联标志物的化学测量，开发了单颗粒三维取向测量显微成像技术用于纳米载体颗粒与磷脂膜相互作用动态观察，实现了纳米尺度化学反应过程的时空分辨测量。

发表一作及通讯SCI论文80余篇，包括 J. Am. Chem. Soc.（3篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（4篇）、CCS Chem.（2篇）、Nano Lett.（1篇）、ACS Nano（3篇）、Chem. Sci.（3篇）以及Anal. Chem.（28篇）等。2013年先后获湖南省科技厅杰出青年科学基金以及教育部新世纪优秀人才支持计划资助；2015年获国家自然科学基金优秀青年科学基金资助，霍英东青年教师奖；2016年入选南开大学百名青年学科带头人培养计划。目前担任《中国化学快报》青年编委。

课题组网址：https://www.xiaolhlab.cn/