反复妊娠丢失（下）

预防

改变生活方式可以规避反复妊娠丢失的某些危险因素，比如肥胖，尽管减肥对后续妊娠结局的影响不明。建议反复妊娠丢失的妇女调整生活方式，即减轻压力，戒烟，适度饮酒和远离毒品(包括大麻和可卡因)，这些不良生活习惯可能导致自然流产和/或胎儿或新生儿预后不良。

治疗

根据产妇的年龄和既往流产的次数，可以为夫妇提供准确的孕前评估。除了心理支持之外，为患者提供精准的孕前评估，可能会进一步激励患者改变生活方式，从而有可能提高活产率。

无明确危险因素的反复妊娠丢失妇女与明确病因且接受治疗妇女的成功妊娠率相似。经验性治疗对改善无明确危险因素妇女的妊娠结局缺乏证据支持。因此，在无明确风险因素的情况下，除了试验性研究外，不支持在实际诊疗中经验性治疗反复妊娠丢失患者，包括阿司匹林、肝素、静脉注射免疫球蛋白 (IVIG)、糖皮质激素、英脱利匹特注射液、粒细胞集落刺激因子和淋巴细胞免疫疗法。此外，2017年 ESHRE 指南不推荐使用 IVF 联合植入前基因检测 (PGT-A) 治疗反复妊娠丢失。

心理支持

治疗早期妊娠丢失的核心在于对妇女及其伴侣进行心理支持，特别是对反复丢失的妇女。这种支持应以患者为中心（包括伴侣），由专门诊治早期妊娠丢失的诊所提供，并承认流产是一种重大的生命事件。

一、治疗

1. 抗磷脂综合征

肝素和阿司匹林联合治疗被广泛推荐用于改善APS和反复妊娠丢失妇女的活产率。与肝素和阿司匹林联合治疗相比，单独使用肝素治疗APS和反复妊娠丢失妇女并不能有效改善该类患者的妊娠结局，且单独使用阿司匹林治疗对活产率并无作用。

2. 明显的甲状腺功能减退

反复妊娠丢失和妊娠前或妊娠早期出现明显甲状腺功能减退的妇女应使用左旋甲状腺素(甲状腺激素替代疗法)进行治疗。如前所述，反复妊娠丢失和亚临床甲状腺功能减退之间没有关联，尽管反复妊娠丢失和甲状腺自身免疫之间存在关联，但左旋甲状腺素并不能改善甲状腺自身抗体阳性妇女的妊娠结局。

3. 维生素D缺乏

2017年ESHRE指南提出了维生素D缺乏症妇女使用维生素D补充剂的建议，原因是维生素D缺乏会对生育能力和妊娠结局产生影响。在没有诊断为维生素D缺乏的情况下，不建议让试图怀孕的妇女补充维生素D。

二、证据有限的治疗

1. 孕激素补充剂

来自英国的两个大型多中心试验(PROMISE210和PRISM228试验)进行了关键的重新评估，结果显示乎微粒化黄体酮在预防流产方面的效果随着既往流产次数的增加而增加。此外，PRISM试验还发现，微粒化黄体酮对有过一次或多次流产史且在妊娠早期有阴道出血(即先兆流产)的女性也有效。

2. 来自对照研究的数据表明，纵隔子宫的女性行宫腔镜手术可以降低流产率。不建议对其他先天性子宫异常行手术治疗。一些回顾性研究的证据表明，手术治疗获得性子宫畸形(肌瘤、粘连或息肉)可降低妊娠流产的风险。

3. 自身免疫性疾病和炎症

IVIG用于治疗几种自身免疫和炎症疾病，它可以中和炎症细胞因子，干扰抗原呈递，诱导Treg细胞，并停止补体激活。然而，一项荟萃分析表明，IVIG并不能提高原发性或继发性反复妊娠丢失妇女的活产率，而且两项精心设计的前瞻性随机多中心双盲试验的结果也不支持使用IVIG。因此，没有证据支持使用IVIG可以治疗原发性或继发性反复妊娠丢失。

4. 靶向NK细胞

使用靶向NK活性的治疗，无论是在子宫内膜外周或内膜内，以防止反复妊娠丢失缺乏循证证据。

三、正在开发的治疗

1. 子宫内膜的缺陷

子宫功能障碍(如蜕膜异常或免疫反应)对反复妊娠丢失的影响尚不清楚，部分原因是没有诊断测试来确定子宫发育障碍会影响胚胎着床或妊娠障碍，也很少开展临床研究。对明确危险因素的妇女进行子宫治疗以防止反复妊娠丢失是一种有潜力的治疗手段，因为可以在怀孕前进行治疗，从而避免潜在的不良影响。

2. 慢性子宫内膜炎

抗生素治疗治疗被推荐用于患有慢性子宫内膜炎和反复妊娠丢失的妇女；然而，需要随机对照研究来证明慢性子宫内膜炎是反复妊娠丢失的假定危险因素，并评估抗生素治疗的安全性和有效性。

四、生活质量心理社会效应

几乎所有评估反复妊娠丢失的心理社会影响的研究都是在高收入国家进行的，没有对风险因素进行分层，而是依靠回顾性自我报告。尽管有这些限制，所有的研究都计算出了相似的心理疾病发病率，而这些心理疾病都是由早期妊娠丢失导致的。反复妊娠丢失严重影响女性及其伴侣的生活质量，多项研究发现，反复妊娠丢失会增加女性的焦虑和抑郁情绪。每失去一次孩子，悲伤带来的疲惫和再次怀孕的压力都会增加。反复妊娠丢失的妇女生活质量下降与身体能力下降、活力丧失、情绪和精神健康下降有关。

五、并发症

几项研究发现，反复妊娠丢失的妇女的不良产科结局风险增加。例如，尽管反复妊娠丢失的妇女活产的总体可能性很高，但一些研究发现，与一般人群相比，有反复妊娠丢失史的妇女妊娠晚期并发症的发生率更高。此外，流产增加了后续妊娠中早产(OR 1.22, 95% CI 1.12-1.29)和小于孕龄儿(OR 1.06, 95% CI 1.01-1.12)的发生风险。反复妊娠丢失也与妊娠糖尿病、低出生体重(与既往妊娠流产次数呈负相关)、胎盘早脱和围产期死亡风险增加有关，尽管这些结果在各研究中并不一致。然而，反复妊娠丢失妇女如果继续妊娠，则应被认为有进一步丢失的高风险，并应加强产前监测。纵向研究发现，反复妊娠丢失是晚年心血管疾病的一个危险因素。此外，反复妊娠丢失是妊娠期、分娩后和生活后期血栓栓塞发病率的独立危险因素。

展望

反复妊娠丢失是一种常见且令人痛苦的疾病。妇女所承受的心理和身体负担往往是难以承受的，可以说妇女所承受的心理和身体负担与她们所经历的每一次丢失有关。日本的一项研究发现，2011-2018年反复妊娠丢失妇女的活产率(63.8%)与1994-2010年的活产率(67.8%)相似，这突出表明了自20世纪90年代中期以来，该类患者的妊娠结局并没有得到改善。因此，开发预测和预防反复妊娠丢失的新方法势在必行。

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文献来源：Dimitriadis E, Menkhorst E, Saito S, Kutteh WH, Brosens JJ. Recurrent pregnancy loss. Nat Rev Dis Primers. 2020 Dec 10;6(1):98. doi:
10.1038/s41572-020-00228-z. PMID: 33303732.