文献翻译|犬骨肉瘤的姑息放射治疗

投稿作者：董军

作者：Monique N. Mayer, Candace K. Grier

翻译：董军，中农董军实验室

骨肉瘤约占犬原发性骨癌的85%。是一种常见大型到巨型品种犬的恶性肿瘤，它主要发生在四肢骨骼。骨肉瘤在X线片上可以表现为溶解型、增生型或最常见的混合溶解型病变（如图1）。即使在临床检测到癌症扩散之前切除了原发性肿瘤，几乎所有犬最终都会发生肺、骨或其他部位的转移。骨痛的姑息性放射治疗适用于那些没有进行截肢或保肢手术的犬。

图1. 3只经组织学证实为骨肉瘤的犬的X线照片，骨损伤显示不同程度的溶解和增生。

癌症患者姑息疗法的目标是控制不可治愈的肿瘤引起的疼痛，并提高整体生活质量。姑息放射治疗使用具有最小急性副作用风险的放射方案，因此不会导致不适。肺转移的存在不是姑息性放射治疗的禁忌症，只要患者没有表现出与其转移疾病相关的临床体征。

1.骨癌疼痛

在人类患者中描述了两种类型的骨癌疼痛：进行性疼痛和突破性疼痛。持续性疼痛被描述为一种迟钝、持续的疼痛，其强度随着肿瘤的进展而增加。突破性疼痛为间歇性发作的极度疼痛，自发性或在受影响的腿运动或负重后发生。犬骨肉瘤与人类骨肉瘤在临床和生物学上有许多相似之处，受影响的犬表现出持续性疼痛和突破性疼痛的迹象。

骨癌疼痛是由机械损伤或化学介质对痛觉纤维的直接刺激引起的。检测物理和化学有害刺激的专门感觉神经元称为伤害感受器，存在于骨膜、矿化骨和骨髓中。伤害感受器能识别物理拉伸，以及过度机械刺激时细胞释放的产物。与骨肉瘤相关的潜在机械刺激包括骨内压力增加、骨周拉伸、微骨折及由此导致因骨骼塌陷的神经压迫。伤害感受器也表达由肿瘤细胞和肿瘤微环境中的宿主细胞释放的化学介质激活的受体。

在对持续刺激的反应中，痛觉感受器激活的阈值降低，引起以痛觉过敏（对通常疼痛的刺激的疼痛反应增加）和异常性疼痛（对通常不引起疼痛的刺激的疼痛反应）为特征的外周敏化。骨癌疼痛也可能导致脊髓水平的中枢敏感化。患有骨癌疼痛的犬通常表现出痛觉过敏和异常性疼痛。

因为骨癌疼痛似乎是由多种机制引起的，使用仅针对其中1或2种成分的疗法可能会导致缺乏有效的疼痛控制。对于不接受截肢以缓解疼痛的犬，姑息疗法可能包括放射疗法、非甾体抗炎药、阿片类药物、二膦酸盐和治疗神经性疼痛的药物的组合。

姑息性放疗是一种有效的骨癌疼痛治疗方法，74%至96%的犬患者的疼痛得到一定程度的缓解。辐射可通过直接杀死肿瘤细胞和炎症细胞，以及通过减少破骨细胞对骨的破坏来减轻骨癌疼痛。溶解骨的辐射通常会导致在未破裂的肿瘤部位形成成熟的机化骨。

癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞产生的前列腺素可以直接刺激伤害感受器并促进炎症。77%的犬四肢骨肉瘤环氧合酶-2(COX2)表达阳性。非甾体抗炎药(NSAIDs)通过在肿瘤周围水平以及脊髓神经元水平抑制COX2来减轻疼痛。COX2抑制也可能直接延缓肿瘤生长并具有抗血管生成作用。

一定剂量范围内，可以使用阿片类药物，以实现个体动物的最佳疼痛缓解，并将副作用降至最低。曲马多是一种弱阿片类药物，已被用于治疗犬的癌症相关疼痛。除了中等阿片受体亲和力之外，曲马多还通过抑制血清素和去甲肾上腺素重摄取来激活下行血清素能和去甲肾上腺素能疼痛抑制途径。

双膦酸盐是一类通过抑制破骨细胞活性来抑制骨吸收的药物，还具有抑制肿瘤细胞增殖、抑制血管生成和诱导肿瘤细胞凋亡的功能。最近的一项研究评估了帕米膦酸二钠对33只患有原发性或转移性骨癌的犬的安全性得出结论：帕米膦酸二钠耐受性良好，可能有助于缓解骨肿瘤相关的疼痛。

有研究证明，在骨癌动物模型中，肿瘤会破坏感觉神经纤维，导致神经病理性疼痛。对神经性疼痛有效的药物，如加巴喷丁，可以增加疼痛缓解的效果。加巴喷丁可能通过NMDA（N-甲基d-天冬氨酸）受体的拮抗作用和钙通道的抑制作用，在脊髓背角水平抑制疼痛信号传递。有研究证明，对于骨癌疼痛的大鼠模型和患有癌症相关疼痛的人类患者的痛觉过敏和异常性疼痛，加巴喷丁能起到效果。

化疗结合姑息性放射治疗的益处目前尚不明确。在一项对95只接受四肢骨肉瘤姑息治疗的犬的研究中，接受铂类化疗的犬更有可能表现出疼痛减轻或跛行改善。在这项研究中，接受化疗的犬疼痛减轻或跛行改善的持续时间也明显更长。然而，其他研究并未报告在姑息性放疗方案中加入化疗后缓解率或缓解持续时间的增加。

2.姑息性放射治疗

姑息性放射治疗方案各不相同，最佳剂量和治疗时机尚不清楚。最近在骨转移患者中进行的一项前瞻性临床试验显示，在3周的时间内，单次较大剂量的放射治疗和多次较小剂量的放射治疗具有同等的疼痛缓解效果。在公布的大多数兽医姑息治疗方案中，较大剂量大约每周一次，进行2-4次治疗。据报道，放疗后肢体功能改善的中位时间为11至15天。

中位部分或完全缓解疼痛的持续时间从1.8到4.3个月不等。患有骨肉瘤的犬在姑息性放疗后的中位生存期为4.1至10.4个月。死亡原因通常是由于局部肿瘤进展或转移性疾病导致生活质量下降而实施安乐死。

目前缓解四肢骨肉瘤的方案可分为两步：800cGy (1cGy=1rad)，然后24小时后800cGy，总共1600cGy。如有病史、信号和病变的影像学表现支持骨肉瘤的推定诊断，患犬可以在没有细胞学或组织病理学诊断的情况下接受姑息性治疗。如果存在病理性骨折，一般不推荐放射治疗。采用这种方案，放射治疗的急性皮肤副作用（如红斑和脱屑）通常不会出现或降至最低。大多数患者在完成放射治疗几个月后，治疗部位的毛发颜色会发生变化（如图2）。如果在第一次放射治疗后患者的疼痛得到缓解，当疼痛发展时，可以按照类似的方案进行额外的治疗。

图2. 一只犬在3个月前接受了骨肉瘤姑息性放疗。在左侧桡骨的治疗区域出现白发。

参考文献 略

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