Nat. Chem.：1,3-多硼酸酯的合成及其在Bahamaolide A全合成中的应用

导读

近日，英国布里斯托大学（University of Bristol）Varinder K. Aggarwal课题组利用迭代策略高立体选择性的实现了1,3-多硼酸酯的合成。在这其中每一步转化都能独立控制立体化学构型，且在1,3-多硼酸酯的立体氧化生成1,3-多元醇之前，可以对其进行迭代合成。值得注意的是，发展出的方法可以应用于14步合成多烯大环内酯Bahamaolide A。此外，作者证明了合成出的1,3-多硼酸酯化合物可以进行多种立体定向合成转化，从而实现一系列多烯烃、多炔烃、多酮和多芳烃化合物的合成。相关成果发表在Nat. Chem.上，文章链接DOI：10.1038/s41557-022-01087-9。

正文

（图片来源：Nat. Chem.）

自1952年红霉素A（Erythromycin A）作为广谱抗生素引入临床治疗以来，多酮类药物对药物发现的影响是革命性的。目前畅销的小分子药物中约有20%是多酮类药物。大自然通过对少量合成砌块的迭代合成，然后进行一系列合成修饰，才构建了这样的分子，最终创造了无数的在结构和功能方面均具有高度多样性的天然产物（Fig. 1a）。目前，迭代策略在具有重复片段的多酮骨架的合成中被广泛应用，如丙酸酯、乙酸酯和脱氧丙酸酯等（Fig. 1b）。近些年，Aggarwal课题组报道了利用迭代策略，通过锂化-硼化过程实现了具有多个立体中心的非环分子的合成（Fig. 1c）。基于上述报道，最近，英国布里斯托大学Varinder K. Aggarwal课题组利用迭代策略高立体选择性的实现了1,3-多硼酸酯的合成。此外，利用此方法还可以通过14步实现多烯大环内酯Bahamaolide A的全合成（Fig. 1d）。

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为了验证作者所提出的双硼化-同系化概念，作者利用4-(but-3-en-1-yl)-1,1’-biphenyl作为简单的模板底物，通过Morken铂催化的不对称双硼化反应以77%的产率实现了双硼酸酯产物1（e.r. = 97:3）的合成。此外，作者通过重结晶可以将1提纯至> 99:1 e.r.。接下来，作者利用2和3与1发生同系化反应可以分别实现高烯丙基硼酸酯4（60%，> 99:1 d.r.）和5（58%，> 99:1 d.r.）的合成。最后，作者通过后续的同系化过程分别实现了八个非对映异构体10-17的合成（Fig. 2）。

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在确定了此迭代策略的可行性之后，作者希望将其应用到Bahamaolide A（18）（Bahamaolide A是最近发现的含9个1,3-羟基片段的多烯大环内酯家族成员）的全合成中（Fig. 3）。作者通过逆合成分析得出：首先，Bahamaolide A通过多烯片段的断裂得到高烯丙基硅醚19；而19则可以通过C2-对称的硼酸酯21与23和22的同系化反应合成。利用作者发展的双硼化-同系化反应可以以1,4-戊二烯26作为起始原料，通过三步即可实现硼酸酯21的合成。

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首先作者利用1,4-戊二烯26作为起始原料，通过Morken双硼化策略以89%的产率得到C2-对称的1,2,4,5-四硼酸酯25（d.r. = 95:5）。随后，作者通过重结晶可以以60%的产率得到单一立体异构体，且单晶衍射证实了此四硼酸酯的绝对构型。接下来，作者利用同系化反应策略，使用2（α-sulfinyl benzoate）和i-PrMgCl·LiCl以80%的产率，完全的非对映选择性实现了目标双高烯丙基四硼酸酯24的合成。最后，作者利用发展的双硼化策略，当增加底物浓度至1.0 M时可以以64%的产率实现21的合成，并将硼氢化副产物的产率降至7%。至此，作者仅仅利用三步合成即构建了Bahamaolide A中的六个立体中心（Fig. 4a）。

接下来，作者对21的同系化反应所需的卡宾体前体28和34进行分别合成。实现片段28的合成可以首先利用醇27的氧化、Brown不对称烯丙基硼化以及硅基保护三步以71%的产率得到22（e.r. = 92:8）。随后，22可以通过对映选择性锂化以及与(+)-Andersen’s sulfinate反应可以以62%的产率得到目标片段28（单一异构体）（Fig. 4b）。而片段34的合成需要首先通过29的硼氢化得到硼酸酯30。随后，30与对映体富集的锂卡宾体31和32反应，并通过氧化得到单一的醇异构体33。最后，33通过硅基保护以及亚磺酰基的安装得到单一异构体34（Fig. 4c）。

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接下来，作者首先利用28与21反应以45%的产率得到去对称化产物35。随后35与34反应以79%的产率得到多硼酸酯产物20。紧接着，20经历硼酸酯的氧化和缩丙酮保护以58%的产率得到产物19。接下来，19通过与巴豆醛发生交叉复分解反应以及与膦酯38发生HWE反应得到产物39。最后，39通过皂化反应、Yamaguchi大环内脂化和脱保护三步（45%）实现了Bahamaolide A18的合成（Fig. 5）。

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作者在实现Bahamaolide A的全合成过程中所制备的多硼酸酯为其它合成转化提供了可能性。通过硼酸酯的立体专一性转化可以实现1,3-官能团化分子库的制备。作者首先制备了一组具有不同取代基的四硼酸酯（含硼碳原子均具有不同相对构型），来探索其与不同卡宾体试剂的反应（Fig. 6a）。由一级苯甲酸酯衍生的卡宾体可以完美的实现非对映选择性控制，以较高的产率实现二级硼酸酯40-42的合成。此外，作者利用锂化的二级氨基甲酸酯和苯甲酸酯可以以较高的产率和d.r. 实现兼具二级和三级硼酸酯骨架的四硼酸酯43和44的合成。接下来，作者探索C2-对称的四硼酸酯41的合成转化（Fig. 6b）。例如：四硼酸酯41可以被脲-H2O2络合物氧化，以93%的产率得到C2-对称的四醇45。此外，作者利用改进的Zweifel烯基化反应以93%的产率实现了四烯基产物46的合成。值得注意的是，合成出的四炔48还可以通过CuAAC反应以83%的产率实现多三唑产物49的合成。最后，作者利用硼酸酯21通过镁化-硼化以及Zweifel烯基化和关环复分解反应实现了四环戊烯产物53的合成（Fig. 6c）。

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总结

Varinder K. Aggarwal课题组利用迭代策略高立体选择性的实现了1,3-多硼酸酯的合成。在这其中每一步转化都独立控制立体化学构型，且在1,3-多硼酸酯立体氧化生成1,3-多元醇之前，可以对其进行迭代合成。值得注意的是，发展出的方法可用于多烯大环内酯Bahamaolide A的14步合成。此外，合成出的1,3-多硼酸酯化合物可以进行多种立体定向合成转化，进而实现一系列多烯烃、多炔烃、多酮和多芳烃化合物的合成。

文献详情：

Sheenagh G. Aiken, Joseph M. Bateman, Hsuan-Hung Liao, Alexander Fawcett, Teerawut Bootwicha, Paolo Vincetti, Eddie L. Myers, Adam Noble, Varinder K. Aggarwal*. Iterative synthesis of 1,3-polyboronic esters with high stereocontrol and application to the synthesis of bahamaolide A. Nat. Chem. 2022. https://doi.org/10.1038/s41557-022-01087-9