【有机】Ruben Martin课题组：利用C(sp3)-C断裂实现酮、醛、非活化烯烃的三氟甲基化反应

由于将三氟甲基（CF 3 ）基团引入到药物分子内能够有效调节其亲脂性、渗透性、代谢稳定性和蛋白质-药物相互作用等性质，因此在药物和农药研发过程中，将三氟甲基引入到饱和烃中得到了广泛的关注。目前，构建C(sp 3 )-CF 3 骨架的方法主要依赖于不饱和化合物、预官能团化的烷基卤、有机金属物种、活化的脂肪醇以及单电子或两电子路径的C(sp 3 )-H位点的固有反应性（Scheme 1）。尽管目前此领域取得了一定的进展，但通过脂肪族C(sp 3 )-C键的官能团化来实现其三氟甲基化的策略还有待探索。鉴于候选药物中sp 3 特性的增加会有效改善有助于临床上取得成功的分子属性，因此通过C(sp 3 )-C断裂实现其三氟甲基化过程可以从简单易得的前体中快速获得在药物发现中具有较高研究价值的C(sp 3 )结构骨架。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最近，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Ruben Martin教授课题组发展了新颖的三氟甲基化反应，其利用光诱导的单电子转移过程，通过C(sp 3 )-C键的断裂实现了酮、醛以及非活化烯烃的三氟甲基化过程。此反应条件温和，具有良好的化学选择性和广泛的底物兼容性。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.,2022, DOI: 10.1002/anie.202214633上（Scheme 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以简单易得的二氢喹唑啉酮A1（E ox = +1.21 V vs SCE）作为模板底物进行反应尝试并进行条件筛选（Table 1）。作者发现当反应中加入Togni试剂2（2.0 equiv）, CuCl 2 （10 mol%)，L1（30 mol%)，4-CzIPN（3 mol%)，BTMG（1.0 equiv)，在450 nm蓝光引发下，以丙酮（0.025 M)为溶剂，40 °C 反应16小时，可以以75%的分离产率得到产物3（Table 1, entry 1）。控制实验表明，CuCl 2 、4-CzIPN以及光照对反应的实现至关重要（Table 1, entries 11-12）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对此铜催化二氢喹唑啉酮的三氟甲基化反应进行底物适用性探索（Scheme 3）。实验结果表明一系列不同取代的二氢喹唑啉酮均可顺利参与反应，以36-86%的产率得到产物3-39。值得注意的是，三级反应位点同样可以实现三氟甲基化过程，得到产物27和28。总体来说，此转化具有良好的底物适应性和官能团兼容性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者尝试探索将此C-C断裂策略应用到二氢喹唑啉酮之外的底物上（Scheme 4）。当使用Hantzsch酯作为起始原料时，结合Cu(CF 3 ) 3 (bpy)，K 2 S 2 O 8 ，NaHCO 3 ，4-CzIPN, 乙腈，在蓝光引发下40 ºC反应，可以以良好的产率实现目标产物的合成。其中，K2S2O8的加入极有可能是起到促进Hantzsch酯的氧化或氧化Cu(I)为Cu(II)的作用。随后作者通过对此体系的底物范围进行探索，得出环状二级反应位点（12，3，17）、非环状二级反应位点（40，44，45）以及非活化一级烷基sp 3 反应位点（41）均可顺利实现三氟甲基化过程，得到相应的目标产物。与使用二氢喹唑啉酮底物不同的是，该策略还可通过酰基自由基中间体的介导作用来构建三氟乙酰胺底物（42,43）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步证明此转化的实用性，作者对一系列生物活性分子衍生物的兼容性进行探索（Scheme 5）。实验结果表明此反应策略对不同的官能团和杂环骨架具有广泛的兼容性，可以以良好的产率实现含有C(sp 3 )-CF 3 结构的生物活性分子的合成。一些易于被氧化的官能团，如酮（50,56,60）, 酯（51,53,54,56-59,64-66）, 酰胺（51,55,58,59,65）, 卤素（53,56,58,63,65）, 醇（52）以及胺（58,63）均可以兼容此三氟甲基化过程。此外，含氮和含氧杂环也均可以兼容（51,53-55,57-59,61,63,66）。因此该转化有望在药物化学领域中得到应用。特别值得注意的是，易发生C-H三氟甲基化的苄基和烯丙基C(sp 3 )-H位点也可很好地兼容（50,51,54,56-58,61,63-65）。总的来讲，Scheme 5中所展示的例子表明此反应在利用简单易得的前体构建C(sp 3 )-CF3骨架时具有良好的通用性和潜在的应用性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者探索了此转化的合成应用（Scheme 6）。有趣的是，利用相应的酮（67）、醛（68）和烯烃（69）可以直接实现产物19、12和48的合成，而不需要对其前体A17、B1和C7进行分离。尽管产率未经过优化，但结果表明此方法是一种从简单易得的不饱和前体一锅法构建C(sp 3 )-CF 3 体系结构的替代方法。此外，利用既含烯烃又含酮结构的起始原料70可以通过连续C(sp 3 )-C断裂三氟甲基化过程实现双三氟甲基化产物72的合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Ruben Martin教授课题组发展了新颖的三氟甲基化反应策略，其利用光诱导的单电子转移过程，通过C(sp 3 )-C键的断裂实现了酮、醛以及非活化烯烃的三氟甲基化过程。此反应条件温和，具有良好的化学选择性和广泛的底物兼容性。此反应的发展为现有sp 3 三氟甲基化领域提供了补充，简化了从简单易得的前体实现学术和工业届所需的重要化合物的获得途径。

论文信息：

Trifluoromethylation of Carbonyl and Unactivated Olefin Derivatives by C(sp 3 )–C Bond Cleavage

Fei Cong, Riccardo S. Mega, Jinhong Chen, Craig S. Day and Ruben Martin*

DOI: 10.1002/anie.202214633

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。