早发型早期胃癌中肠型与弥漫型的临床特征和生存预后对比分析

*仅供医学专业人士阅读参考

EEGC患者中，肠型是淋巴结转移和生存的危险因素，亟需重视。

近年来，在≤50岁的年轻患者中，胃癌（GC）发病率增加，几项研究将确诊年龄＜50岁的病例命名为早发型胃癌（early-onset gastric cancer）。早期胃癌（Early-stage gastric cancer，EGC）局限于黏膜或黏膜下层，随着内镜检查的迅速普及，其所占比例越来越大，高达60%。早发型GC较为少见，但与传统GC相比侵袭性更强，引起临床重视，但其临床病理特征存在知识鸿沟。

一项研究回顾性分析美国国家癌症研究所监测流行病学和最终结果数据库（SEER）和南昌大学第一附属医院EEGC患者的病例资料，比较肠型和弥漫型GC在早发型早期GC（EEGC）中的临床特征、预后和基因组特征。结果显示，肠型、T1b期和肿瘤大小（>3cm）是淋巴结转移的危险因素；肠型、T1b期和淋巴结转移阳性是影响生存的危险因素。肠型差异表达基因（DEGs）在幽门螺杆菌（HP）感染中起上皮细胞信号转导作用。弥漫型DEGs参与三羧酸循环（TCA循环）和氧化磷酸化。现撷取重要内容，以飨读者。

研究方法

SEER数据库病例纳入标准：

1）患者<50岁，组织病理学确诊为T1期胃癌；

2）有详细生存信息记录；

3）有人种、组织学分级、淋巴结、肿瘤直径等具体信息记录；

4）所有患者均行手术治疗，手术前未接受过化疗。

排除临床特征不明如肿瘤部位和N分期；以及未被诊断为肠型（M8140、M8211、M8010和M8144）或弥漫型（M8145、M8490和M8142）胃癌的患者。

收集南昌大学第一医院2011年1月至2020年1月期间GC患者病例（以下简称国内中心），纳入标准：

1）病理诊断为T1期GC，年龄<50岁；

2）术前未行辅助治疗；

3）有Lauren分型信息。

排除标准：

1）无T分期、N分期和淋巴结侵犯记录的患者；

2）合并肝硬化、肾衰竭和心力衰竭等严重疾病的患者。

应用Logistic和Cox分析分别用于淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM）和预后的危险因素。采用倾向得分匹配法（PSM）调整混杂因素。通过蛋白质质谱分析探讨LNM的分子机制。

研究结果

患者基线特征

从SEER数据库纳入581例EEGC患者，297例为肠型，284例为弥漫型。从南昌大学第一医院纳入226例患者，包括101例肠型、88例弥漫型和37例混合型。SEER数据显示，与肠型患者相比，弥漫型患者更年期，女性比例更高（P<0.05）。弥漫型胃癌患者中低分化患者更为常见、淋巴结检出数目更多（P<0.05）。肠型EEGC更容易发生LNM（35.02 vs 20.77%，P=0.0001）、侵袭性更高（T1b期，58.59 vs 43.31%，P=0.002）(图1)。中国数据显示，弥漫型患者女性比例更高，多为低分化（P<0.05）；肠型患者更易发生LNM（27.72% vs 14.77%，P=0.031）和淋巴浸润（12.87% vs 3.41%，P=0.033）。混合型胃癌患者中LNM和淋巴浸润发生率分别为21.62%和18.92%（图2）。

图1. SEER数据库中T1期胃癌患者临床特征

图2. 国内中心数据库中T1期胃癌患者临床特征

肠型和弥漫型胃癌患者淋巴结转移的对比和危险因素分析

采用单因素logistic回归分析淋巴结转移的危险因素。SEER数据显示，分期晚（T1b vs. T1a，OR=1.98，P=0.014）和肿瘤体积大（>3cm vs. <3cm, OR=3.62，P<0.001）是淋巴结转移危险因素。弥漫型GC引起LNM的可能性较小（OR=0.375；95%Cl 0.24-0.586，p<0.001）（图3）。国内中心数据显示，女性（OR=4.308；95%CI 1.701-10.9，P=0.002）、较大的肿瘤体积、T1b期和淋巴浸润（OR=24.285；95%Cl 5.878-100.46，p<0.001）是LNM的危险因素。弥漫型是淋巴结转移的保护因素（OR=0.358；95%Cl 0.147-0.873）（图4）。PSM结果显示，肠型与LNM显著相关（35.02% vs. 20.77%，P=0.001）。

图3. SEER数据库中影响患者淋巴结转移的潜在危险因素

图4. 国内中心数据库中影响患者淋巴结转移的潜在危险因素

肠型和弥漫型胃癌患者生存率对比和生存危险因素分析

两个数据库均显示，弥漫型EEGC患者的预后优于肠型患者。单因素和多因素Cox分析显示，淋巴结转移阳性和T1b期是影响EEGC患者总生存期（OS）的独立危险因素（图5和图6）。

图5. 采用单因素和多因素cox回归模型分析SEER数据库中影响患者OS的潜在危险因素

图6. 多因素Cox回归分析中国患者资料，确定与OS相关的危险因素

蛋白质质谱分析肠型和弥漫型胃癌淋巴结转移的分子机制

在两种类型GC中均发现了上调和下调基因（图7A、B），在LNM阳性的肠型胃癌中有26个上调和7个下调的基因，在LNM阳性的弥漫型早期胃癌中有46个上调和58个下调的基因（图7C）。然而，两组间未发现共同基因（图7D）。肠型DEGs参与多个生物学过程，如自噬、DNA损伤和受体信号通路；弥漫型DEGs主要参与线粒体ATP合成和乙醛酸代谢过程。京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析显示，肠型DEGs在幽门螺杆菌中起上皮细胞信号转导作用，其次是过氧化物酶体和内吞作用。弥漫型DEGs参与TCA循环和氧化磷酸化。

图7. 通过进行蛋白质质谱分析研究肠型与弥漫型EEGC中LNM阳性与LNM阴性患者的DEGs

图（A，B）火山图：肠型与弥漫型EEGC的DEGs；图（C）直方图：两种类型之间的总DEG；图（D）韦恩图：评估两种类型之间是否存在共同的DEG。

讨论与思考

既往也有研究描述肠型与弥漫型GC具有不同临床特征，肠型GC更常发生于老年患者，其发生率增长速度比弥漫型患者更快，且更常见于男性患者。本研究结果显示，肠型和弥漫型EEGC在淋巴结检出数据、T分期、肿瘤部位和肿瘤大小方面均存在差异。

目前，肠型或弥漫型与淋巴结转移发生率的相关性存在争议。有研究认为弥漫型进展期GC是淋巴结转移的危险因素；也有研究发现肠型EEGC是与淋巴结转移相关的危险因素；还有研究显示早期GC弥漫型和肠型的淋巴结转移率相当。

有几个原因可以解释这些矛盾的结果，首先，从基因突变及诱导因素来看，早发型GC与传统GC存在差异。早发型GC表现为E-钙黏蛋白高表达、环氧合酶-2（COX-2）低表达、三叶因子1（TFF1）表达，而传统GC表现为COX-2过表达和TFF1缺失。

其次，弥漫型和肠型早发型GC的病因学可能也存在差异，可能导致临床表现不同。例如，弥漫型GC在CDH1中有更多的生殖细胞系突变表型，而肠型GC更有可能由hp感染引起。

本研究比较弥漫型和肠型EEGC患者生存率的差异，以确定Lauren分型和生存率之间的关系。对于传统GC，有研究报道肠型患者生存率优于弥漫型患者，但也有研究提示早期弥漫型患者与肠型相似或优于肠型。本研究中，PSM前后的KM生存曲线和Cox回归分析结果均显示，肠型EEGC患者预后较差，T1b分期和LNM阳性是影响生存的危险因素。

对于早发型GC的蛋白基因组学特征，既往大多数研究集中在弥漫型GC。弥漫型和肠型GC是具有不同分子亚型的异质性疾病，例如，肠型GC的微卫星不稳定肿瘤发生率较高，而弥漫型GC的间充质样肿瘤发生率较高。不同的基因组表达水平预示着不同的预后和复发。本研究发现肠型DEGs与hp感染高度相关，与既往研究相似。肠型GC中的DEGs参与了HP诱导的炎症反应，核因子（NF）-κB信号通路和一氧化氮合酶或DNA损伤相关蛋白促进了肠型GC的发展和侵袭。

总结

本研究阐明了肠型和弥漫型EEGC的临床特征，与弥漫型相比，肠型EEGC的淋巴结转移率更高，生存率更低。导致肠型与弥漫型LNM发生的癌基因表达也存在差异不同。提示临床医生更应重视肠型EEGC。

审批编号CN-106803

过期日期2023-11-3

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参考文献：

[1].Tang CT, Chen SH. Higher Lymph Node Metastasis Rate and Poorer Prognosis of Intestinal-Type Gastric Cancer Compared to Diffuse-Type Gastric Cancer in Early-Onset Early-Stage Gastric Cancer: A Retrospective Study. Front Med (Lausanne). 2021 Dec 23;8:758977.

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