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小胶质细胞是中枢神经系统中的驻留型免疫细胞，会在神经元生长和重塑时期出现吞噬作用增强。小胶质细胞在神经元细化过程中具有高水平吞噬作用，随着神经元成熟，吞噬作用降低，这表明中枢神经系统中小胶质细胞的吞噬作用被严格控制。多种神经退行性疾病都与小胶质细胞吞噬失调相关。已经有研究发现了几种调节小胶质细胞吞噬作用的表面受体，但是神经元如何影响小胶质细胞的吞噬作用还未阐明清楚。来自贝勒医学院的Melanie A. Samuel团队以前发现了SIRPα可以调控吞噬途径。SIRPα表达在吞噬细胞上，与其他细胞上的受体CD47结合，产生一种 “别吃我”信号，从而减少吞噬作用。一些肿瘤细胞也通过上调CD47来进行免疫逃逸。这种关系或许也存在于中枢神经系统中。SIRPα表达在神经元和小胶质细胞上。而整个发育过程中神经元上都表达高水平的CD47。尽管这样，小胶质细胞仍可具有高水平的吞噬能力。
近日，Baylor College of Medicine的Melanie A. Samuel团队在Immunity上发表题为Neuronal signal-regulatory protein alpha drives microglial phagocytosis by limiting microglial interaction with CD47 in the retina的文章。该文章发现神经元SIRPα通过限制神经元上的CD47与小胶质细胞的SIRPα的结合，从而调控小胶质细胞的吞噬作用。
与大脑类似，视网膜不同神经元类型的细化发生在出生后的前两周。包含有内丛状层IPL和外丛状层OPL，IPL出现在出生后的前两周P2，OPL在P5出现。到P14，神经元已经获得了与成体一样的形态。作者用CX3CR1-GFP小鼠检测这些时间段中小胶质细胞的状态。检测发现视网膜小胶质细胞的位置和数量恰好与突触重合。在P9,97%的小胶质细胞位于视网膜突触层中。用溶酶体膜标志物CD68代表吞噬强度，分析发现小胶质细胞吞噬活性的上升在时间和空间上与视网膜神经元细化一致。随着神经元的成熟和细化结束，小胶质细胞形成呈现分支状，溶酶体含量下降，吞噬功能水平下降。
检测SIRPα作者发现，与大脑中一致，在神经元细化过程中，SIRPα表达在神经元和视网膜小胶质细胞中，并且大多数的定位于突触相关。当小胶质细胞吞噬能力最强时，神经元SIRPα的表达水平最高。作者分别用小胶质细胞和神经元特异性敲除小鼠证明了与突触相关的SIRPα主要来源于神经元中的SIRPα。检测吞噬水平的变化，作者发现来自于神经元SIRPα对于调控小胶质细胞的吞噬作用是必需的。神经元SIRPα依赖性小胶质细胞的吞噬作用可以直接影响突触细化和环路功能。神经元SIRPα可以用来指示小胶质细胞吞噬活动的时间和位置。神经元SIRPα可以决定小胶质细胞的吞噬作用，其可以延长神经元的发育窗口。
检测SIRPα的受体CD47，作者发现CD47主要定位于外视网膜突触后。CD47这种抑制吞噬的信号分子在小胶质吞噬作用达到高峰时，表达水平也较高。在神经元发育过程中，神经元SIRPα在突触部位与CD47定位重叠。神经元SIRPα通过与CD47的相互作用来促进小胶质细胞的吞噬作用。检测其机制，作者发现神经元SIRPα通过限制神经元CD47与小胶质细胞来源的SIRPα结合，从而促进小胶质细胞的吞噬作用。
本研究探究了局部小胶质细胞吞噬作用如何通过CD47-SIRPα信号受到神经元调控的问题。神经元SIRPα通过限制神经元上的CD47与小胶质细胞的SIRPα的结合，从而调控小胶质细胞的吞噬作用。未来更加细致的分析CD47-SIRPα信号转导的区域、神经元亚型或许能够为精准治疗神经系统疾病提供支持。
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.10.018
制版人：十一
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