大剂量二联方案，剑指幽门螺杆菌，提升根除率！

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　　根除Hp受限于哪些因素？治疗方案如何优化？大剂量二联方案缘何备受瞩目？听宋志强教授一语道破。

　　幽门螺杆菌（Hp）感染是引起消化不良、消化性溃疡、活动性炎症甚至癌症等慢性胃病的重要因素[1-4]。在抗菌药物耐药性不断增长的时代，传统三联和四联疗法对Hp的根除率逐步下降，而含质子泵抑制剂（PPI）和阿莫西林的大剂量二联方案被证实有效的证据越来越多，为根除Hp带来新希望[5]。

　　北京大学第三医院宋志强教授在Hp根除治疗领域积累了丰硕的成果，是国内研究大剂量二联方案的重磅专家，对该方案的作用机制有独特见解。此次，医学界特邀宋教授对Hp感染根除治疗的现状，以及大剂量二联方案的特点与优势进行分享，一起来看看吧。

　　Hp根除率受多方影响，推荐方案不能完全满足临床需求

　　目前国内较普遍的Hp根除方案，包括非铋剂四联方案、铋剂四联方案、三联方案等。其中，三联方案的根除率已逐渐降低至80%以下[6]，含铋剂四联方案是国内外指南推荐根除Hp的一线治疗方案，不过仍不能满足临床需求。对于这一点，宋志强教授深有体会。“1997年，我国进入三联方案时代，可是几年后，随着以克拉霉素为代表的抗生素耐药，三联方案的根除率明显下降，推动我们研发新的方案，于是四联方案逐渐应用于临床。然而临床使用近10年后，我们发现，四联方案也存在一些问题。比如，有些药物（如克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑）的耐药性依然越来越高，而那些很敏感，耐药率低的药物（如四环素、呋喃唑酮）我们不易获得，且不良反应风险较大，所以当前临床仍有很强的迫切需求，亟需开发更好、更新的治疗方案。”

　　宋志强教授指出，Hp的根除率受抗生素耐药、患者依从性、药物可及性等多个因素的影响。

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　　抗生素的耐药率

　　我国属于抗生素高耐药区[7] 。研究表明，我国对克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星的耐药率呈上升趋势 [8]，且双重耐药率或多重耐药率也不断攀升 [7]。

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　　患者依从性

　　用药方案、药物不良反应等因素均可能会影响患者的依从性。患者依从性差，会导致血液内的血药浓度无法到达杀菌的有效浓度，进而影响Hp的根除率[9]。

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　　药物可及性

　　我国为发展中国家，医疗资源相对匮乏，部分抗生素（如四环素、呋喃唑酮）虽然耐药率低，但其在临床上的可及性较差，从而影响了治疗方案的实施。

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　　其他因素

　　充分的酸抑制对Hp根除至关重要，而CYP2C19基因快/超快代谢型的患者，是影响Hp根除率的独立危险因素[9]。宋教授强调：“对于这部分患者，如果使用标准剂量的质子泵抑制剂，药物很快就会被机体代谢掉，作用于胃部的药物相对减少，胃酸抑制能力相对减弱，Hp就不容易被根除。”此外，吸烟、喝酒等因素也可能影响Hp的根除率。

　　作用机制独特，大剂量二联方案疗效升级

　　近年来，我国Hp的根除情况不容乐观。随着我国抗生素耐药率的增加，大幅度降低了Hp的根除效果。因此，临床正不断探索根除Hp的优化治疗方案，而其中备受关注的就是大剂量二联方案。在世界各国，特别是亚洲地区均对该方案的疗效进行了研究，各国得出的结论不尽相同。因此，通过Meta分析对多项临床试验进行综合研究，可以更为全面的认识大剂量二联方案的疗效。此前，已有相关的Meta分析发表，认为大剂量二联方案与四联方案疗效相当。

　　但宋教授指出了其中的问题所在：

　　“这些研究的入组条件，有的将一天4次、3次，甚至其他次数的使用方法都混合在一起进行分析，有的将不同类型的PPI放在一起进行疗效比较，这样容易稀释真正有用的大剂量二联方案的疗效。也就是说，模糊的入组条件和多种使用频率的混合分析会影响大剂量二联方案真实疗效的比对。同时，之前的研究也发现，大剂量二联方案因其独特的作用机制，只有在一天使用4次的较高频率下，该方案的病理生理学机制才能够真正发挥出来。”

　　对此，2021年，宋教授团队开展了新的大剂量二联方案的系统综述和Meta分析，该结果已发表于Helicobacter杂志。宋教授介绍道：“在本次研究中，我们设计了更为规范的入组条件以及更为精确的分析标准，把目前所有一天使用4次或使用3次的双联方案的研究分开进行分析。纳入的9个研究，主要是我国和东亚地区的研究，纳入患者人数超2000例，得出了和以往不太一致的结果”。

　　该研究证实，在亚洲人群中，每日四次大剂量二联方案在Hp根除治疗中优于指南推荐方案，其中意向性分析（ITT）显示，大剂量二联方案与指南推荐方案相比为89.7% vs. 84.6%（OR：1.52，95%Cl：1.08-2.14；p=0.02）；符合方案（PP）分析，大剂量二联方案与指南推荐方案相比为92.6% vs. 88.2%（OR：1.54，95%Cl: 1.01-2.34；p=0.04）。大剂量二联方案的不良反应发生率相较于其它指南推荐方案显著降低（19.6% vs. 36.7%；p＜0.01），而患者依从性与指南推荐的其他方案无显著性差异（96.3% vs. 95.5%，P=0.58）[10]。

　　本次研究发现：

　　■ 第一，在Hp根除疗效这个最为重要的指标方面，大剂量二联方案一天使用4次的根除效果优于目前指南推荐的常用方案；

　　■第二，大剂量二联方案的不良反应发生率平均为四联方案的一半，安全性更高；

　　■第三，大剂量二联方案的患者依从性与四联方案相似。

　　药物种类减少到两种，大剂量二联方案却获得了更高的Hp根除率、更少的不良反应及更好的患者依从性，这其中的奥秘是什么呢？宋教授一语道破——“特殊的作用机制”。

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　　高频次大剂量阿莫西林[11]

　　首先，在根除Hp的6种抗生素中，阿莫西林兼具了高杀菌力，低耐药性和容易获得三项优势。宋教授补充道：“对于Hp，我们发现和治疗了近40年，全球都在普遍使用阿莫西林去杀菌，结果发现，无论是原发耐药，还是继发耐药，阿莫西林的耐药率都非常低，是我国最主要的杀菌药。它既敏感，又非常容易获得，且药价低廉、安全性高，故而我们将其作为大剂量二联方案中唯一的抗生素。”

　　其次，阿莫西林的药效呈时间依赖性。宋教授解释道：“时间依赖型抗菌药物需要频繁使用，作用才能突出。既往四联方案中，阿莫西林的用量是每次1g，每日2次，在大剂量二联方案中，我们每次的剂量减少，换为0.5g，或者稍高于此剂量，将使用次数调整到4次，尽管其总剂量变化可能不大，但血液中的药物浓度高于最低抑菌浓度（MIC）值，因此可以取得很好的疗效。”

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　　大剂量PPI[12-13]

　　宋教授强调，“如果不能很好的抑制胃酸，那么服用阿莫西林后，还没等到小肠吸收入血真正作用到Hp，就已经在胃中被破坏了，这样其生物利用度会降低，无法充分发挥杀菌作用，故而，我们需要使用强有力的抑酸剂。”

　　大剂量PPI可以抑制胃酸分泌，维持胃内pH值≥6，一方面延长阿莫西林的半衰期，增加其化学稳定性，使其抑菌作用更强；另一方面促进Hp进入繁殖期，使其更容易被清除。此外，大剂量PPI，还可以抑制Hp产生尿素酶活性，影响Hp在胃内定植。

　　总之，本次Meta分析在前人研究的基础上做了进一步推进。大剂量二联方案独特的作用机制使其需要在一天4次的高频率使用下，方能真正发挥作用，从而提升Hp根除率，降低不良反应发生率，提高安全性；此外，相比于四联方案，二联方案药物种类简单，可以降低对肠道菌群的影响。

　　新一代PPI领航，大剂量二联方案明日可期

　　纵观相关研究，我们不难发现，大剂量二联方案中PPI的药物选择可谓“百花齐放”，其中以“艾司奥美拉唑”的研究最多，且研究数量遥遥领先。为何业内的专家学者对“艾司奥美拉唑”情有独钟呢？宋教授解释道，这主要是基于我国实际情况、临床研究数据和艾司奥美拉唑的药理学特性而定的。

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　　符合我国国情

　　“首先，艾司奥美拉在国内应用广泛、经验充足，且容易获得，这就保证了大剂量二联方案在临床推广的可行性和普适性。其次，大剂量二联方案成功的关键因素在于抑酸，如果胃酸没有抑制好，便无法充分发挥阿莫西林的药效。而艾司奥美拉唑被称为新一代PPI，具有更强的抑酸能力。”宋教授说道。

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　　充足的研究证据

　　宋教授介绍说：“美国David Graham教授早年在Helicobacter杂志上发表的文章，对既往所有的关于PPI胃内抑酸的研究进行分析。结果发现，艾司奥美拉唑和雷贝拉唑的抑酸能力在所有PPI中是最强的。回顾目前发表的文章也会发现，在大剂量二联方案中，真正取得较好研究结果使用的都是艾司奥美拉唑和雷贝拉唑，我国几篇大剂量二联方案疗效更优的研究，使用的也都是艾司奥美拉唑。”

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　　独特的药理学特性

　　研究发现，在多种PPI中，艾司奥美拉唑具有起效快，抑酸效果好的特点。一方面，艾司奥美拉唑为弱碱性药物，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，并迅速与H+/K+ -ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键，从而使酶失活，抑制胃酸分泌；另一方面，艾司奥美拉唑抑酸持续作用时间长，且不依赖CYP2C19代谢途径，不会受该基因多态性的影响而降低抑酸效果[14-15]。

　　正是基于这些优势和我国国情，艾司奥美拉唑在大剂量二联方案中的应用最为普遍，宋教授的团队就曾对艾司奥美拉唑+阿莫西林大剂量二联方案的疗效进行探索。

　　在这项前瞻性的平行随机对照试验中，宋教授的团队比较了艾司奥美拉唑+阿莫西林的方案与三联加铋剂方案治疗14天后的Hp根除效果，结果显示：20mg艾司奥美拉唑+750mg阿莫西林（每日四次）治疗方案的Hp根除率显著高于三联加铋剂方案，且安全性和依从性均优于三联加铋剂方案[16]。

　　随着作用机制的明晰和循证证据的积累，大剂量二联方案已逐渐在各大指南中展露头角[17-18]，成为多部指南的推荐治疗方案，为根除Hp带来更多选择和希望。

　　谈及大剂量二联方案的未来之路，宋教授表示：“大剂量二联方案仍处于研究阶段，未来应在四方面作重点探索：一、开展多中心大样本研究，进一步验证大剂量二联方案的有效性；二、目前大剂量二联方案尚未形成统一标准，因此在用药剂量、用药频率及用药时间方面仍需进一步研究；三、阿莫西林属于青霉素类药物，如果患者对此类药物过敏，药物选择将受限，所以有必要开展阿莫西林的替代研究；四、将指南推荐与医保政策更好地结合，如能将大剂量二联方案纳入医保，并做好相关指南的宣讲及医患宣教，将更有利于该方案的临床推广应用。”

　　相信未来，随着研究数据和临床经验的不断积累，大剂量二联方案的标准剂量、疗程等将进一步明确。也相信，随着指南的更新，随着先进、规范的治疗方案的不断推广，大剂量二联方案将会更广泛的应用于临床，从而为减少Hp治疗过程中抗生素不合理使用，以及提高Hp根除率助力，最终造福国人。

　　专家简介

　　宋志强 教授

　　北京大学第三医院 消化科 副主任

　　主任医师，教授

　　先后就读/工作于上海医科大学、北京协和医院、北京大学第三医院

　　专长：幽门螺杆菌感染相关疾病、小肠疾病及内镜、功能性胃肠病等

　　主持/参与国家级/省部级课题10余项，发表各类文章60余篇，其中SCI文章20余篇，国内专利10项，多次在国际会议上荣获Young Investigator Award

　　学术任职：北京市消化病学分会委员兼秘书、中华医学会消化病学分会青年委员会委员、中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组委员兼秘书、中华医学会消化内镜学分会小肠组委员等

　　参考文献

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　　[2]Moayyedi P, et al. The American journal of gastroenterology, 2000, 95(6): 1448-1455.

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　　[18]World Gastroenterology Organisation Global Guidelines：Helicobacter pylori

　　[19]国家消化系疾病临床医学研究中心(上海), 等. 中华消化杂志. 2021;41(04):221-233.