诺奖得主Doudna团队重磅研究：在数千种病毒中，发现潜在基因编辑工具

▎药明康德内容团队编辑

日前，由基因编辑领域先驱Jennifer Doudna教授领衔的一项重磅研究在顶尖学术期刊《细胞》上线，并且同时引起了《自然》《科学》等诸多杂志的关注。

这项新研究在数千种病毒中发现了大量基于CRISPR的潜在基因编辑工具。一些专家在评论文章中指出，新研究是“发现CRISPR-Cas系统具有巨大多样性的重要一步”，“为CRISPR系统可能的新应用打开了大门”。

加州大学伯克利分校（UC Berkeley）的Jennifer Doudna教授因发现CRISPR基因编辑系统而在。她与合作者在2012年发现，细菌和古细菌中找到的CRISPR能用于基因组编辑。

在细菌和古细菌中，这套系统通常用来防御病毒感染。它由特殊的CRISPR序列、CRISPR相关蛋白（Cas蛋白）和RNA组成，能够捕获入侵病毒的基因组片段，并将序列存储在自己基因组中，再次遇到同样的病毒时，就可以识别并切割相应的DNA。

而经过科学家的改造，细菌的这套“免疫系统”可以用来精确瞄准特定的DNA序列，然后“定点”剪开，进而实现对基因组的高效编辑。

现在，科学家发现，基于CRISPR的基因组编辑工具还有新的来源，并有望激发新的生物技术。

▲此次研究的通讯作者Jennifer Doudna教授和Jillian Banfield教授（图片来源：加州大学伯克利分校）

此次的新研究中，Doudna教授和同事Jillian Banfield教授等人发现，自然界中有些病毒实际上早已从它们感染的细菌那里“偷”来了这套基因剪切系统。通过对病毒基因组的全面搜索，研究团队发现了6000多种病毒含有CRISPR系统。

新发现的这些CRISPR系统涵盖了全部6种已知的CRISPR-Cas类型。相比一般的CRISPR-Cas结构，病毒中的这些CRISPR系统显现出广泛的变化。有些缺乏关键成分，有些则更为紧凑。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

在不同类型的病毒中，把细菌作为宿主的病毒又被称为噬菌体。而CRISPR系统则是细菌中的抗病毒系统。噬菌体从细菌那儿搞来这套用来对付自己的CRISPR系统，究竟是派什么用场的呢？

根据Doudna教授的分析，最可能的原因是击败竞争对手。因为多种病毒可能同时攻击同一种细菌，导致受感染细胞内的“噬菌体战争”。细菌还容易受到质粒的影响，被迫复制质粒中的DNA链。而从细菌宿主那里“偷”来CRISPR系统的噬菌体，可以摧毁竞争对手，让细菌为自己提供独家服务。

▲细菌和噬菌体的CRISPR-Cas“抗病毒”系统（图片来源：参考资料[1]）

而此次发现最为引人关注的是，噬菌体中的CRISPR系统在应用于基因组编辑时具备特殊的优势：病毒用来切割DNA的Cas酶非常小，而较小的酶更容易被送入细胞。

例如研究人员发现，许多噬菌体拥有一种“瘦身版”Cas酶：Casλ，体积大约只有Cas9的一半。通过冷冻电子显微镜，研究人员确定了Casλ-RNA-DNA结构，显示出紧凑的双叶结构。

▲Casλ-RNA-DNA复合物的结构（图片来源：参考资料[1]）

此次研究中，这些新来源的CRISPR-Cas酶有一部分也已经在多种类型的细胞中展现了基因组编辑的潜力，包括人类细胞和植物细胞（如拟南芥和六倍体小麦）。

Doudna教授指出，尽管研究人员在自然界中已经找到一些较小的Cas酶，但目前为止，这些酶在基因组编辑应用的效率上还不令人满意。相比之下，一些病毒Casλ酶兼具小巧和高效的优势。

过去的十年里，从细菌体内的“免疫系统”，到修改人类生命天书的“基因魔剪”，基于CRISPR系统的基因编辑技术已经带来了深远影响。现在，随着科学家们发现更多的新类型Cas蛋白，对CRISPR系统的不断优化，有理由相信基因组编辑的下一个十年将打开更多可能性。

参考资料：

[1] Basem Al-Shayeb et al., Diverse virus-encoded CRISPR-Cas systems include streamlined genome editors. Cell (2022) https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.020

[2] CRISPR tools found in thousands of viruses could boost gene editing. Retrieved Nov. 24, 2022 from https://www.nature.com/articles/d41586-022-03837-8

[3] CRISPR is so popular even viruses may use it. Retrieved Nov. 24, 2022 from https://www.science.org/content/article/crispr-so-popular-even-viruses-may-use-it

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