KRAS药物开创者的下一程：挑战p53靶点 | Nested Therapeutics

创新是生物医药领域发展的命脉。如何将一项创新技术、一个创新靶点转换为一类创新疗法是科学界、产业界、投资界共同探讨的命题。根据医药魔方PharmaInvest数据库，过去几年，每年都有数百家致力于各类创新疗法开发的公司在资本的支持下开启新药研发征程，且这种创新驱动的新药研发热潮在未来几年，甚至几十年有明显的延续之势。

医药魔方《创星》栏目，根据PharmaInvest独有的评分系统，筛选最值得关注的一批“创新之星”，从科学基础、技术优势、研发潜力等多个维度，洞悉新锐公司获资本青睐的原因，同时，也将总结同领域的全球竞争概况，辅助国内创新药同行的决策判断。

p53（又称肿瘤蛋白P53）自1979年便一直是肿瘤学研究的热点，2017年，Nature一项统计关于过去几十年最热门研究基因榜TOP10中，p53自2000年左右便成为研究最多的基因，位列第一。p53蛋白在脊椎动物中至关重要，可以通过防止基因组突变以保持稳定性，因此其被称为“基因组的守护者”。p53可通过多种机制在细胞周期、细胞凋亡和基因组稳定性的调节或进展中发挥作用，p53基因突变在肿瘤中非常普遍，但是目前尚无有效靶向p53及其突变体的小分子药物上市。Kevan Shokat教授在今年10月于Cancer Discovery上发表论文，延续共价结合思路针对p53 Y220C突变体开发KG类化合物分子，通过共价反应稳定p53 Y220C突变体构象，以实现其正常功能的恢复，正式向p53靶点发起冲击。

有史以来研究最多的基因TOP10（来源：Nature）

Kevan Shokat教授现任霍华德休斯医学研究所研究员，加州大学旧金山分校（UCSF）细胞与分子药理学系教授和加州大学伯克利分校化学教授，并于2010年入选美国国家科学院院士。Shokat教授最著名的工作于2013年发表于Nature，其发现KRAS突变体的隐藏凹槽并使用共价结合思路解决了KRAS靶点不可成药的问题，这为Amgen开发LUMAKRAS™（Sotorasib）打开了大门，该药物已于2021年5月获得FDA批准上市成为首个靶向KRAS G12C突变体的肿瘤药物。紧随其后，2022年2月第二款靶向KRAS G12C药物阿达格拉西（MRTX849）也已向FDA递交NDA申请，预计今年12月给出评审意见。

Shokat教授破解KRAS靶点成药性奠基性论文（来源：Nature）

Shokat教授参与了众多公司的创立。2007年，其创立了围绕PI3K通路的药物研发公司Intellikine（已于2011年被武田收购）并在随后的四年内将3种候选药物带至临床，用于治疗小淋巴细胞性淋巴瘤的小分子药物Duvelisib（度维利塞）于2018年经FDA批准上市。在出售Intellikine后，2012年，基于在UCSF的学术实验室所做的一些开创性工作（研究共价抑制剂小分子药物靶向KRAS G12C突变体），其团队继续创立了Araxes Pharma。这个名字源于阿拉克斯河，是一条流经土耳其、亚美尼亚、阿塞拜疆和伊朗的河流，流经小高加索山脉的南侧。阿拉克斯河构成了伊朗西北部和阿塞拜疆之间的国际边界，这是特别靠近Shokat教授家乡的地方；除了文化渊源之外，凯文还被“Araxes”所吸引，因为它翻译为“A Ras”或简称“Ras”，这也是他在UCSF研究的重点。随后，他创立了Araxes Pharma的子公司Wellspring Biosciences——代表创新的“源头”。

在Araxes工作期间，Shokat教授敏锐地捕捉到法尼基转移酶（FTase）抑制剂Tipifarnib（替吡法尼），当时这个分子处于临床II期，并且在某些癌症患者群体中证明了其有效性，Shokat教授认为可以使用适当的策略进一步优化，故与Janssen沟通后获得了授权。基于在Wellspring和Araxes之后延续将河流比作RAS路径的隐喻的想法，其团队将新公司命名为Kura Oncology，一方面，库拉河从高加索山脉的北侧流出后，与南侧的阿拉克斯河汇合，寄寓着他对KRAS 的“下游”目标的兴趣，另一方面也是作为过去发现和开发药物的努力的联系以及对驱动癌症的中央信号通路的隐喻。随后，Shokat教授参与了eFFECTOR Therapeutics、Mitokinin、Revolution Medicines和ERASCA等公司的创立，不断将自己的研究成果进行转化，并且充当着技术合伙人的角色。今年，其又担任Nested Therapeutics的科学创始人，在破解难成药靶点的道路上继续前行。

Kevan Shokat教授参与创立的公司

来源：PharmaInvest™数据库

来源：Nested Therapeutics

10月6日，Nested Therapeutics获得了9000万美元的A轮融资，本次融资由高盛集团领投，Cowen Healthcare Investments、Section 32、Avidity Partners和Foresite Capital跟投，自1月Versant Ventures领导孵化成立以来，不到一年时间，公司总融资金额便达到了1.25亿美元。

领导团队（来源：Nested Therapeutics）

公司的核心团队CEO Darrin Mile和CSO Klaus Hoeflich博士也是老友再聚。在KRAS领域，诸多灯光都打向了2013年的Shokat教授，但鲜为人知的是，在2012年，人们已经发现了可以与 RAS 结合的分子，Genentech和范德比尔特大学的Stephen Fesik教授发表论文报道，他们用核磁共振波谱进行筛选，发现了RAS结构中的一个小口袋和一个可结合的小分子，但是其结合力很弱，亲和力也并不理想。CEODarrin Miles曾在Genentech工作14年，随后加入Agios Pharmaceuticals担任首席财务官，期间领导负责精准肿瘤学项目并推动Idhifa（依那尼布）和Tibsovo（艾伏尼布）的批准及上市。CSO Hoeflich博士则在Genentech工作11年，随后担任Blueprint Medicines 生物学高级副总裁，利用在蛋白激酶方面的专业知识推进基因组癌症、免疫肿瘤学和罕见疾病的精准治疗。药物发现负责人韩永新博士在加入Nested前于默沙东研究实验室 (MRL) 工作逾27年，领导并开发癌症、内分泌、自身免疫等多个疾病领域共12种候选药物。整个Nested团队也已经带领35个分子进入临床，并将10种精准肿瘤药物推向市场，在药物研发领域有着相当的竞争力。

技术平台（来源：Nested Therapeutics）

Nested已搭建起药物发现平台，其方法是将突变群映射至相对应的结构蛋白质组、识别可成药的“口袋”以及其癌症驱动机制、为可成药的“口袋”设计优化创新药物。简而言之，是使用蛋白质数据库来筛选蛋白结构，寻找突变的驱动因素，分析突变背后的机制，然后确定靶向突变的方法。例如NEST-3，其将一种未公开的转录因子作为靶标，该靶标存在于5％的癌症中，在对此靶标分析后，Nested发现其诱发突变的口袋可成为目标，从而将潜在患者人数扩大至10%-12％。

Nested的研发管线还包括NEST-1，这是一种针对KRAS/MAPK信号通路的分子胶，与其他分子胶不同的是，其并非旨在触发蛋白降解，而更像一种真正的胶水，稳定某些关键复合物，Hoeflich博士将其形容为时钟背后内部运作的齿轮，只要卡住一个轮子，就关闭了整个系统，预计明年第一季度提交临床申请。除此之外，Nested还获得了Shokat教授KG系列化合物的开发权益，向破解p53靶点发起冲击。根据NextPharma®数据库，目前靶向p53 Y220C靶点的研发管线仅有PMV Pharma一家公司进入临床I/II期，Shokat教授能否再次书写药物“从实验室到临床”的故事，让我们拭目以待。

p53 Y220C靶点全球研发进展

来源：NextPharma®数据库；数据截至2022-11-24

创星公司

全球

Xilis | Aktis |

中国

注：以上公司均由医药魔方PharmaInvest数据库筛选，更多创星公司待揭晓

参考来源：

[1]Nested Therapeutics公司官网：https://nestedtx.com/

[2]Nature 551, 427–431 (2017). https://doi.org/10.1038/d41586-017-07291-9

[3]Ostrem, J., Peters, U., Sos, M. et al. Nature 503, 548–551 (2013). https://doi.org/10.1038/nature12796

[4]Cagan R, Shokat K. Dis Model Mech. 2022 Feb 1;15(2):dmm049468. doi: 10.1242/dmm.049468.

[5]Keelan Z. Guiley, Kevan M. Shokat. Cancer Discov 2022; https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0381