上海
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作者：Mia
导读：直接增强抗肿瘤CD8 + T细胞应答的免疫疗法的效果有限，凸显了替代疗法的必要性。抗肿瘤T细胞应答主要依赖于抗原呈递树突状细胞(DC)，增强这些细胞的动员、抗原负载和活化或许是增强基于T细胞治疗的一种有潜力的方法。
2022年11月22日，西奈山伊坎医学院的研究人员在Nature Communications上发表了题为“Expanding cross-presenting dendritic cells enhances oncolytic virotherapy and is critical for long-term anti-tumor immunity”的研究论文。该研究证实了在溶瘤治疗中增加交叉呈现的树突状细胞是实现高效和长期抗肿瘤免疫的有效策略。
https://doi.org/10.1038/s41467-022-34791-8
研究背景
01
大多数癌症免疫疗法依赖于诱导肿瘤特异性CD8 + T细胞识别I类MHC上的肿瘤抗原(Ag)。科学家们付出了大量努力以实现在效应期加强这些T细胞反应，例如增加激活信号或通过检查点blockade阻断抑制信号。然而，这些策略只在部分患者身上取得了成功。
增强抗肿瘤T细胞的另一种方法是利用树突状细胞(DC)的潜力，通过交叉递呈肿瘤Ag和提供T细胞共刺激信号，诱导抗肿瘤T细胞从头生成。交叉递呈的树突状细胞不仅对T细胞应答的启动很重要，而且对T细胞持久记忆也很重要。在晚期癌症患者中，扩增肿瘤内(i.t.)树突状细胞能促进全身肿瘤CD8 + T细胞浸润和肿瘤长期消退。有效的抗肿瘤T细胞反应需要树突状细胞被动员、抗原负载并被激活，但如何最好地实现这一点仍是一个悬而未决的问题。
原位接种(ISV)策略
02
将Ag负载DC以获得最佳的肿瘤Ag特异性CD8 + T细胞应答是关键步骤。最近的研究进展使得通过个体化肿瘤外显子组和RNA测序、新表位预测、肽合成和皮下给药来确定潜在肿瘤Ag成为可能。这种离体生产的疫苗在早期试验中诱导了新表位反应性 T 细胞，但需要大量的时间和资源。另一种需要更少时间和资源的方法是释放肿瘤Ag并激活患者肿瘤部位的DC，即原位接种(ISV)，它无需预先确定肿瘤Ag。
研究人员先前已经证明，有效的ISV可以通过Flt3配体(Flt3L)动员DC，放射治疗释放肿瘤Ag并负载DC，以及TLR激动剂(TLRa)激活Ag负载DC来实现。使用溶瘤病毒是一种有前景的 ISV 策略，它既可以诱导免疫原性细胞死亡，使树突状细胞负载肿瘤Ag，又可以刺激促炎信号激活树突状细胞。在这项研究中，研究人员使用了一种非人类病原体，可适用于各种癌症的新城疫病毒(NDV)。
Flt3L增强NDV细胞溶解后抗肿瘤CD8 + T细胞的交叉致敏
03
研究人员发现，在Flt3L给药后，树突状细胞的扩增影响了原位接种溶瘤新城疫病毒(NDV)。在机制上，NDV激活DC，通过上调死细胞受体使其对濒死的肿瘤细胞敏感，并与 Flt3L 协同促进抗肿瘤CD8 + T细胞交叉致敏。
在体内，Flt3L-NDV原位接种诱导病毒和肿瘤特异性T细胞的平行扩增，促进对肿瘤的长期控制。这些数据表明了，动员树突状细胞增加肿瘤抗原交叉呈递可以改善溶瘤病毒治疗，而且无需个体化的体外制造疫苗就可以诱导新表位特异性T细胞。
参考资料：
https://doi.org/10.1038/s41467-022-34791-8
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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