华西案例 | “过山车式甲功” 专家解谜

专家解谜

西蜀论检 | 过山车式甲功

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案例回顾

患者，男，49岁，因咳嗽、咳痰，1+年前诊断肺癌，病理活检回示：查见腺癌(CA)浸润，伴灶区坏死，有免疫治疗史。

1月前患者突发无明显诱因食欲下降、四肢酸痛、乏力、呃逆等症状，近1周患者症状逐渐加重。

入院后查甲功示：患者存在明显的甲减，三个抗体：TGAb、TPOAb均为阳性、TRAb阴性。其他检查结果：抗“O” 27.8(参考值<116.0IU/ml)，抗CCP及ENA(13项)+抗核抗体检查均阴性。

整理患者入院前后的甲功结果如下：

02

案例分析

该患者在短期内甲功出现过山车式变化：甲功正常→甲状腺毒症→甲状腺功能减退，加上实验室检查TG-Ab(+)，TPO-Ab(+)，故医生诊断桥本甲状腺炎，看似完全符合。

桥本甲状腺炎诊断指标：①甲状腺弥漫性肿大，有结节，影像学阳性；②甲状腺相关抗体TG-Ab、TPO-Ab呈阳性，TR-Ab阴性；③一过性甲状腺毒症，最终会发展成甲状腺功能减退症；④病程发展缓慢,平均2～4年；⑤过氯酸钾盐排泄试验阳性；⑥细胞病理检查有确诊意义。

通过对患者甲功结果动态分析，患者的甲功结果变化又不太符合桥本氏甲状腺炎的变化，理由1：桥本甲状腺炎发展缓慢，病程进展不会如此迅速，理由2：患者颈部CT增强扫描，甲状腺无弥漫性肿大，无结节，这均和桥本氏甲状腺炎不符。

我们进一步查看患者病史发现：患者一直使用信迪利单抗免疫治疗肺癌，它是一类目前非常热门的抗肿瘤药物即PD-1[1]

根据相关文献报道，PD-1调控免疫应答杀伤肿瘤细胞的同时，过度活化的免疫细胞也导致机体产生免疫相关不良反应(irAEs)，甲状腺炎是最为常见的不良反应之一。

患者在用药前甲功正常，用药后引起甲状腺细胞损伤，胞内甲状腺激素释放引起甲状腺毒症（一过性），随后因甲状腺细胞受损其合成功能降低而出现甲减的表现，这种甲状腺irAEs变化会经历经典的三个不同时期的变化，从而表现为过山车式的结果。由于存在对irAEs认识不足等原因，临床容易产生漏诊和误诊。

知识拓展

PD-1是一种程序性死亡蛋白1，是关键的免疫抑制分子结构，主要表达于活化T细胞表面，与其配体结合后参与免疫应答。通过阻断PD-1通路能够增强T细胞介导的免疫反应，恢复肿瘤微环境中发生“功能耗竭”的效应T细胞，重新激活效应Ｔ细胞特异性杀伤肿瘤细胞的功能，发挥抗肿瘤作用。在众多临床试验中，PD-1被证实是一种广谱、有效、作用持久且相对安全的抗肿瘤治疗方式。

研究发现，PD-1在自身免疫性疾病及肿瘤免疫逃逸中发挥着极其重要作用[2-3]。PD-1是多种肿瘤的有效治疗手段，在肿瘤免疫治疗中具有良好的抗肿瘤疗效，但通过阻断免疫检查点增强肿瘤特异性免疫反应的同时，也会非特异性地激活免疫系统导致免疫稳态被破坏，出现与治疗相关特殊炎症不良反应，即免疫相关不良反应(irAEs)[4-6]，主要影响皮肤、消化道、内分泌腺体、肝脏和肺等重要脏器，也几乎对任何器官组织具有潜在影响[7-8]，主要不良反应包括乏力、食欲减退、皮肤瘙痒、皮疹、腹泻及恶心[9]，经治疗后患者发生irAEs的概率较高。

PD-1调控免疫应答，过度活化的免疫细胞导致机体产生自身免疫损伤。甲状腺炎是内分泌功能紊乱最为常见的不良反应之一。甲状腺损伤出现较早，但其确诊时间跨度较大，短则用药后1周，长则可达停药后2～3年，这与甲状腺损伤多为无症状或症状较轻，或仅表现疲劳等非特异症状，不易识别，容易忽视。

各类指南普遍认为，所致甲状腺功能障碍发病时间主要在给药后2～6周，部分患者经历短暂甲状腺毒症期(多为2～12周)后转为甲状腺功能减退，相关甲状腺功能紊乱可以是一过性或永久性，甲状腺毒症通常是破坏性甲状腺炎导致，多数于数周或数月内转变为甲减，甲状腺损伤不可逆，需终身治疗及随访。

参考文献

[1]CHEN D S，MELLMAN I．Elements of cancer immunity and the cancerqmmune set pointEJ]．Nature，2017，541(7637)：32 1-330．

[2] Gianchecchi E., Delfino D. V., Fierabracci A. Recent insights into the role of the PD-1/PD-L1 pathway in immunological tolerance and autoimmunity. Autoimmun Rev, 2013, 12(11): 1091-1100.

[3] Postow M. A., Callahan M. K., Wolchok J. D. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol, 2015, 33(17): 1974-1982.

[4]POSTOW M A，CAI。LAHAN M K，W()I￡H()K J D．Immune checkpoint blockade in cancer therapy EJ]．J Clin Oncol，2015，33(17)：1974 1982．

[5]FRIEDMAN C F，PROVERBS-SINGH T A．POSToW M A Treatment of the immune-related adverse effects of immune checkpoint inhibitors：a review[J]．JAMA Oncol，2016，2(10)：1346—1353．

[6]CALABRESE I。，MARIETTE X．The evolving role of the rheumatologist in the management of immune-related adverse events(irAEs)caused by cancer immunotherapyEJ]．Ann Rheum Dis，2018，77(2)：162—164．

[7]HAWKES E A，(jRIGG A，CHONG G．Programmed cell death 1 inhibition in lymphoma[J]．Lancet Oncol，2015，16 (5)：e234 e245．

[8]WEBER J S，P()ST()W M，I。A0 C D，et a1．Management of adverse events following treatment with anti programmed death 1 agents[J]．Oncologist，2016，21(10)：1230—1240．

[9]NISHIN0 M，RAMAIYA N H。HATABU H，et a1． Monitoring immune—checkpoint blockade：response evaluation and biomarker development[J]．Nat Rev Clin Oncol，2017， 14(11)：655 668．

来源：华西检验医学中心

编辑：笪文武 审校：陈雪礼