溶瘤病毒在持续性、复发性或转移性妇科恶性肿瘤中的疗效和安全性

持续性、复发性和转移性妇科恶性肿瘤患者通常接受全身治疗，然而疗效有限，患者预后较差。近期，西安交通大学第一附属医院研究团队的一项研究成果发现，重组人5型腺病毒注射液单一疗法或联合疗法对于治疗复发性、难治性、转移性妇科恶性肿瘤患者是安全有效的。

研究简介

持续性、复发性和转移性妇科恶性肿瘤患者通常接受全身治疗，然而疗效有限，患者预后较差 1,2 。最新研究发现，靶向药物和免疫检查点抑制剂可能在妇科恶性肿瘤中发挥抗肿瘤作用 3 。溶瘤病毒（Oncolytic viruses, OVs）是一类新兴治疗药物，可选择性地靶向癌细胞并触发免疫激活 4 。OVs多种给药方式，包括瘤内注射、静脉给药以及胸膜、腹膜和膀胱内给药，其中局部瘤内注射是最标准的给药途径 5 。

重组人5型腺病毒注射液（H101，安柯瑞）是一种具有特定基因修饰的OVs，在头颈部肿瘤、食管癌患者中已显示出优越的抗肿瘤疗效 6 ，并于2005年，获中国国家药品监督管理局批准用于鼻咽癌治疗 7 。近期，西安交通大学第一附属医院研究团队的一项研究成果——《Efficacy and Safety of Recombinant Human Adenovirus Type 5 (H101) in Persistent, Recurrent, or Metastatic Gynecologic Malignancies: A Retrospective Study》，证实了H101（单一疗法或联合疗法）在持续性、复发性、转移性妇科恶性肿瘤患者中具有良好的疗效和良好的安全性 8 。该成果于2022年4月28日发表在了国际权威期刊Frontiers in Oncology（IF=6.24）上。

图1 研究截图8

研究设计

该研究纳入了2019年9月1日至2021年9月30日期间在西安交通大学第一附属医院接受至少一个周期H101基础治疗的29例持续性、复发性、转移性妇科恶性肿瘤患者。在治疗周期中（21d），患者每天一次，连续5天接受H101注射至靶病灶中。如果在第一个周期后出现病灶残留，则进行新的周期（根据靶病灶的变化调整剂量），直至病灶消失、疾病进展或出现不可控的不良反应。

临床评估：使用磁共振成像或计算机断层扫描评估目标病变的变化，并由同一位影像专家进行审查。基于妇科检查或影像学，局部控制（LC）被定义为目标病灶消失。客观缓解率（ORR）定义为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的所有患者的百分比。

研究结果

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患者基线特征：

患者的中位随访时间为6.3个月（范围：3.2-27.9）。患者中位年龄为51岁（范围：20-75）。患者罹患妇科恶性肿瘤包括宫颈癌（22例）、阴道癌（2例）、外阴癌（3例）和卵巢癌（2例）。其中，16例宫颈癌患者因根治性同步放化疗后病变持续存在而接受H101治疗；其余均为复发或转移性妇科肿瘤患者，包括宫颈癌（6例）、阴道癌（2例）、外阴癌（3例）、卵巢癌（2例）。7例患者接受H101单药治疗，其余22例患者接受H101联合放疗和/或其他药物（包括化疗药物、分子靶向治疗药物或免疫检查点抑制剂）。

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疗效

29例患者中13例靶病灶完全消失，随访3个月时患者LC率为44.8%（95% CI：25.6%-64.1%）。21例患者（13例CR，8例PR）获得了最佳的客观缓解，ORR为72.4%（95% CI：55.1%-89.7%）（表1）。

表1 疗效指标

同时，29例患者均接受了一项或多项放射学和妇科评估，病变大小相对于基线的最佳百分比变化，如图2所示。

图2 不同类型妇科肿瘤患者目标病变直径和相对于基线的最大变化

H101单药局部注射治疗的7例患者中，5例达到LC，至分析期限尚未复发，DOR为1.0～4.2个月；1例患者达到PR，在分析结束时仍在观察中；1例患者在随访6.9个月时疾病进展。这7例患者均为局部晚期宫颈癌患者，且同步放化疗后病灶持续存在。在所有入组患者中，最长的PR时间为随访27.9个月时仍维持疾病无进展生存（图3）。

图3 在达到CR或PR的患者中，代表治疗和随访期间的关键点和DOR的泳道图

注：cCR：临床完全缓解；pCR：病理完全缓解

患者6个月和12个月的缓解率分别为88.1%和70.5%（图4A）。这些患者在中位随访6.3个月后也未达到中位无进展生存期（Progression Free Survival，PFS）（范围：3.2+至27.9+）。患者6个月和12个月PFS率分别为74.6%和62.2%（图4B）。

图4 经治疗缓解的21例患者的缓解持续时间（A）和29例患者的PFS（B）Kaplan-Meier曲线

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安全性

大多数与治疗相关的不良事件(90.5%) 为1级或2级，最常见的不良事件为发热(70%)。临床上显著的不良事件并不常见（3级为7.9%，4级为1.6%）。未发生与治疗相关的死亡事件。

结论

H101单一疗法或联合疗法对于治疗复发性、难治性、转移性妇科恶性肿瘤患者是安全有效的，有望成为治疗的新方向和突破点。

参考文献

1. Pfaendler KS, et al. Am J Obstet Gynecol. 2016 Jan;214(1):22-30.

2. Aghajanian C, et al. Gynecol Oncol. 2018 Aug;150(2):274-281.

3. Monk BJ, et al. J Clin Oncol. 2016 Jul 1;34(19):2279-86.

4. Yalei Zhang, et al. Cancer Cell Int. 2021 May 13;21(1):262.

5. O'Donnell JS, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Mar;16(3):151-167.

6. Zhong-Jun Xia, et al. Ai Zheng. 2004 Dec;23(12):1666-70.

7. Ken Garber, et al. J Natl Cancer Inst. 2006 Mar 1;98(5):298-300.

8. ZHANG J, et al. Frontiers in Oncology, 2022, 12.

审校：Yuna

排版：Yuna

执行：Yuna

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