Parkin：白色脂肪中平衡调控线粒体 “To be, or Not to be”

线粒体作为能量代谢的关键枢纽，其数量、质量和功能的完整性对维持细胞和组织的代谢平衡发挥着重要作用【1,2】。脂肪组织中，线粒体生物合成（Mitochondrial Biogenesis）和线粒体自噬 （Mitophagy）作为控线粒体的数量和质量的平衡的关键节点参与维持和调节脂肪组织的代谢功能稳态。

由Park2基因编码的Parkin蛋白是一种E3 泛素化连接酶, 其在调控线粒体自噬过程中发挥至关重要的作用。研究表明，Park2基因缺失或基因位点突变与常染色体隐性遗传的帕金森症发生发展相关。早前，加州大学旧金山分校 Karjimura研究组发现Parkin可以保护线粒体免受肥胖等代谢应激的伤害，并在脂肪组织棕色化及产热过程中发挥关键调控作用，证明了Parkin在脂肪中可能具有重要功能【3,4】。但是目前我们对其在脂肪组织中发挥作用的分子机制所知甚少。

2022年11月4日，来自加州大学洛杉矶分校，David Geffen医学院的周振琪研究团队在Nature Communications发表题为Parkin Regulates Adiposity by Coordinating Mitophagy with Mitochondrial Biogenesis in White Adipocytes的文章。团队通过对脂肪组织特异性Park2基因敲除小鼠的研究，发现Parkin在白色脂肪组织中可以起到平衡线粒体自噬和线粒体生物合成的作用，从而影响肥胖的发展。

团队发现人体内有超过70个PARK2基因的单核苷酸多态性（SNP）都和BMI成正相关。通过体内和体外的实验，研究者发现脂肪细胞中Parkin的基因以及蛋白水平随着脂肪细胞的分化和肥胖都有所增加。这些发现提示Parkin调控的线粒体的动态平衡在成脂过程中有着重要的作用。

于是团队建立了脂肪组织特异性Parkin敲除的小鼠模型，并研究发现敲除Park2基因可以显著地抑制高脂饮食以及衰老引发的肥胖，并且有效的提高了小鼠对葡萄糖和胰岛素的耐受性。但是棕色脂肪特异性Park2基因的敲除并没有影响到高脂饮食引起的肥胖以及小鼠对葡萄糖的耐受性。这些结果说明了白色脂肪中的Parkin对饮食引起的肥胖以及糖代谢起着主要的调控作用。团队进一步的研究发现Park2基因的敲除有效地增强了小鼠的能量消耗 （energy expenditure）以及线粒体的功能。随后的体内外实验同时证实了Park2基因的敲除不仅可以降低线粒体自噬，而且还能提高Pgc1α的蛋白稳定性，从而增强了线粒体的生物合成，最终增加了脂肪组织中线粒体DNA的含量。

在分子机制方面，团队发现Park2基因的敲除能够显著地增加线粒体superoxide的水平，从而激活并提高NAD(P)H quinone dehydrogenase 1 （Nqo1）的蛋白水平。增加的Nqo1会结合到Pgc1α蛋白上并抑制其被蛋白酶体降解，增强其蛋白的稳定性，从而持续地调控线粒体的生物合成。

综上所述，通过该研究，团队在白色脂肪组织中发现并证明了一个新的调控线粒体“生存或死亡”（“To be, or Not to be”）的关键节点分子Parkin，能够对线粒体自噬和生物合成起着双重调控作用。这一功能在小鼠以及人的脂肪细胞上都得到了验证，为Parkin成为潜在的治疗肥胖药物的靶点提供了理论依据和数据支持。

加州大学洛杉矶分校Timothy博士和程丽静博士为本文共同第一作者，加州大学洛杉矶分校周振琪博士为本文通讯作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34468-2

制版人：十一

参考文献

1. Nunnari, J. & Suomalainen, A. Mitochondria: in sickness and in health.Cell148, 1145–1159 (2012).

2. Bray, N. Many makes of mitochondria.Nat. Rev. Neurosci.20, 645 (2019).

3. Taylor, D. & Gottlieb, R. A. Parkin-mediated mitophagy is downregulated in browning of white adipose tissue.Obes.(Silver Spring) 25, 704–712 (2017).

4. Lu, X. et al. Mitophagy controls beige adipocyte maintenance through a Parkin dependent and UCP1-independent mechanism.Sci. Signal11, https://doi.org/10.1126/scisignal.aap8526 (2018).

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