过敏性结膜炎导致严重瘙痒的机制

撰文 | 十一月

过敏性结膜炎的伴随着结膜的慢性炎症，这通常是由暴露在空气中的过敏原比如花粉和室内尘螨造成【1】。过敏性结膜炎是常见的过敏性疾病之一，影响美国超过40%的人口，其特征是结膜发红、肿胀、撕裂和严重瘙痒。结膜的严重瘙痒会引影响生活质量，中度到重度患者还会导致视觉并发症。局部类固醇最常用于治疗伴有严重瘙痒的顽固性过敏性结膜炎，但副作用是可能会导致白内障和青光眼【2】。

目前为止控制过敏性结膜炎严重瘙痒发病的细胞和分子机制还不完全清楚。近日，日本千叶大学Toshinori Nakayama研究组以及Toshinori Nakayama合作在Immunity上发表了文章Interleukin-33-activated neuropeptide CGRPproducing memory Th2 cells cooperate with somatosensory neurons to induce conjunctival itch，发现在小鼠以及人类中IL-33-ST2-CGRP-Ramp1轴调节记忆Th2细胞和外周瘙痒神经元之间的免疫-神经元相互作用，导致慢性结膜炎中严重过敏性炎症诱导的瘙痒，可能会成为过敏性结膜炎严重瘙痒潜在的治疗靶点。

瘙痒这一过程是由位于三叉神经结（Trigeminal ganglion，TG），由免疫细胞产生II型细胞因子如白细胞介素IL-4和IL-13可直接激活感觉神经元，在皮肤过敏性炎症期间诱发瘙痒。为了对严重瘙痒的具体机制进行解析，作者们建立了一个小鼠中的研究模型。在该模型中，作者们使用室内尘螨抗原以及免疫佐剂对小鼠的眼睛进行重复滴眼液操作，发现小鼠眼结膜充血，另外CD4+T细胞的数量增加并且会引发小鼠持续地抓挠。通过对淋巴样簇组织学分析显示，小鼠淋巴簇周围的神经轴突伸长。因此，过敏性结膜炎涉及到免疫细胞与神经细胞之间的沟通。

为了对室内尘螨诱导的过敏性结膜炎中的免疫细胞进行描述，作者们从对照组以及过敏性结膜炎小鼠中对CD45+的免疫细胞进行收集并生成了单细胞RNAs-seq图谱。从其中作者们发现了23个不同的细胞群，作者们发现室内尘螨导致的过敏性结膜炎所引发神经轴突伸长是依赖于T细胞群体的。

接下来，作者们试图对抗原特异性记忆Th2细胞在结膜炎形成瘙痒的发病机制的作用进行评估，建立了另外一个过敏性结膜炎的模型，在小鼠中转移OVA特异性记忆的Th2细胞，发现抗原特异性记忆Th2细胞参与了严重瘙痒的发病机制以及结膜相关的淋巴组织结构的形成和周围神经伸长相关。转移OVA特异性记忆的Th2细胞后，小鼠结膜中的IL-33表达上调。通过将OVA特异性记忆的Th2细胞转移到il-33-/-敲除的小鼠后，作者们发现严重瘙痒以及周围神经伸长的表型会减弱。因此，IL-33参与调节过敏性结膜炎的轴突伸长和严重瘙痒。

随后的作者们试图确定Th2细胞中表达的引起严重瘙痒的分子。为此，作者们使用了室内尘螨处理的小鼠单细胞RNA-seq的数据，发现与瘙痒相关的基因中Ctss（Cathepsin S）、Klk8（Kallikrein-8）等基因显著上调，而且Th2细胞中IL-4和IL- 13等表达也增强。另外，作者们发现反复暴露于室内车慢的小鼠结膜炎模型中记忆Th2细胞中高度表达了一种神经肽Calca（Calcitonin-related polypeptide alpha）。通过药物阻断以及降钙素基因相关肽CGRP基因敲除可以改善过敏性结膜炎的严重瘙痒症状。

进一步地，在免疫细胞与神经元的相互作用中，作者们发现特异性表达Calcrl和Ramp1的瘙痒神经元参与到过敏性结膜炎的进展之中。严重过敏性结膜炎患者的巨大乳头显示轴突伸长是由炎症相关的淋巴组织结构形成造成的，这与室内尘螨引发的结膜炎小鼠模型中发生的机制类似。

图2 工作模型

总的来说，作者们的工作发现记忆型致病性Th2细胞参与到室内尘螨过敏性结膜炎症中的严重瘙痒和神经轴突伸长，且该类型的T细胞高表达Calca，通过药物阻断Calca或者敲除Calca编码降钙素基因相关肽基因CGRP可以减弱小鼠的抓挠行为，是过敏性结膜炎严重瘙痒的潜在治疗靶点。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.09.016

制版人：十一

参考文献

1. Azari, A.A., and Barney, N.P. (2013). Conjunctivitis: a systematic review of diagnosis and treatment.JAMA310, 1721–1729

2. Huang, C.C., Yang, W., Guo, C., Jiang, H., Li, F., Xiao, M., Davidson, S., Yu, G., Duan, B., Huang, T., et al. (2018). Anatomical and functional dichotomy of ocular itch and pain.Nat. Med.24, 1268–1276

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