下丘脑星形胶质细胞是肥胖治疗的新靶标

撰文 | 陈文强

肥胖与二型糖尿病、心血管疾病等多种疾病的发生息息相关【1】。毫无疑问，揭示这些疾病背后的机制对于鉴定新的治疗手段尤为重要。对哺乳动物而言，能量代谢的稳态调控主要取决于能量消耗和营养摄取之间的动态平衡，而这一调控受到循环内分泌系统和大脑中枢神经系统的双重影响，从而产生机体的行为适应、神经内分泌和代谢响应【1】。

在中枢神经系统中，下丘脑在调控机体能量代谢方面发挥着关键作用。下丘脑有多种神经元类型对外周代谢状况进行严格检测，从而调节摄食及机体代谢【2-3】。其中，下丘脑室旁核(PVN)在机体能量平衡的调节方面发挥着重要作用，因此，近年来越来越多的研究关注于PVN神经元类型的调控机制，而对胶质细胞对代谢调控的研究较少。为研究下丘脑PVN核团的星形胶质细胞在系统能量代谢的新机制，近日，来自法国巴黎西岱大学Serge Luquet团队在Cell Metabolism杂志在线发表了题为Hypothalamic astrocytes control systemic glucosemetabolism and energy balance的研究论文，通过化学遗传手段操控星形胶质细胞活动性，双向调节下丘脑神经元对系统代谢的作用，揭示了星形胶质细胞在调控能量代谢的重要作用，提示星形胶质细胞为肥胖治疗的新靶标。

首先，研究人员使用在体钙成像技术对饮食诱导肥胖 (DIO) 模型下小鼠下丘脑星形胶质细胞的活动性进行了监测(图1)，发现下丘脑多个区域的星形胶质细胞在DIO模型中均表现出钙信号改变，而这种改变具有较大异质性。进一步发现DIO模型可显著降低PVN核团星形胶质细胞钙信号的持续时间。

图1. 下丘脑星形胶质细胞钙信号活动性的在体监测

随后，研究人员使用化学遗传技术，特异性操控PVN核团星形胶质细胞的活动性，发现选择性激活这群胶质细胞能显著降低葡萄糖清除并增加血浆胰岛素水平。然而，选择性抑制这群胶质细胞并未反向改变葡萄糖清除及血浆胰岛素水平。

研究人员认为PVN星形胶质细胞激活后的效应可能是通过PVN介导的交感神经调控导致，因此监测了这群细胞激活或抑制后小鼠尿液中单胺代谢物的浓度，发现并无明显改变。意外的是，PVN星形胶质细胞的激活能显著增加棕色脂肪的氧饱和度，提示供血及生热作用增加。因此，研究人员集中研究了PVN星形胶质细胞激活和生热作用的关联，发现PVN星形胶质细胞激活后对系统葡萄糖代谢的影响是通过增加棕色脂肪的生热效应而产生的。

进一步，研究人员在DIO肥胖小鼠的模型上研究了PVN星形胶质细胞的作用，发现肥胖小鼠的PVN星形胶质细胞激活能提示急性胰岛素抵抗，提示系统葡萄糖代谢紊乱，而抑制这群胶质细胞的活动性能带来相反效应，进一步确认了PVN星形胶质细胞对于系统葡萄糖代谢和能量平衡的双向调控。

最后，研究人员研究了PVN星形胶质细胞和临近神经元之间的相互作用，发现这群胶质细胞的激活能在瘦小鼠上增加PVN神经元放电，反之，这群胶质细胞的抑制能降低PVN神经元的放电。而这些效应均无法在对肥胖小鼠上观察到。这些结果提示PVN星形胶质细胞可能是通过谷氨酸介导的机制来调控PVN神经元活动性。

本文通过化学遗传技术对下丘脑室旁核星形胶质细胞的活动性进行激活或抑制操控，从而发现这群星形胶质细胞的活动性增加可能与更差的系统代谢状况有关，而对这群细胞的抑制能显著改善代谢，提示下丘脑室旁核的星形胶质细胞可能是调控系统葡萄糖代谢和能量平衡的关键靶点(图2)。这一结果提示靶向下丘脑室旁核星形胶质细胞可能是治疗肥胖的新策略。

图2. 本文提示下丘脑星形胶质细胞可能是调控系统代谢的关键

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.09.002

制版人：十一

参考文献

1. Morton, G.J., Meek, T.H., and Schwartz, M.W. (2014). Neurobiology of food intake in health and disease.Nat. Rev. Neurosci.15, 367–378.

2. Dietrich, M.O., and Horvath, T.L. (2013). Hypothalamic control of energy balance: insights into the role of synaptic plasticity.Trends Neurosci.36, 65–73.

3. Timper, K., and Br€uning, J.C. (2017). Hypothalamic circuits regulating appetite and energy homeostasis: pathways to obesity.Dis. Model. Mech. 10, 679–689.

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