上海
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作者：Mia
导读：受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 (RIPK1)是一种胞质蛋白激酶，能够调节多种炎症和细胞死亡途径。先前研究已证明，RIPK1的丝氨酸/苏氨酸磷酸化可抑制RIPK1激酶介导的炎症、感染和胚胎发生的细胞死亡，但目前对于酪氨酸磷酸化的调节作用却知之甚少。最近，有研究团队发现，RIPK1的酪氨酸磷酸化对于调节RIPK1活性以限制细胞死亡和炎症至关重要。
2022年11月3日，清华大学林欣团队在Nature Communications杂志上发表了题为“Tyrosine phosphorylation regulates RIPK1 activity to limit cell death and inflammation”的研究论文。该研究表明非受体酪氨酸激酶Janus激酶1（JAK1）和SRC能够在Y384（小鼠RIPK1中的Y383）磷酸化RIPK1，从而抑制TNF诱导的细胞死亡。
https://doi.org/10.1038/s41467-022-34080-4
研究背景
01
RIPK1在调节细胞死亡和炎症信号通路中起着至关重要的作用。在肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)信号通路中，RIPK1在细胞命运决定中的作用已被充分研究。当TNF与TNFR1连接后，信号分子被快速招募，在RIPK1上生成泛素链，该泛素链可作为招募下游IκB激酶α/β (IKKα/β)-NEMO和肿瘤生长因子-β激活激酶1 (TAK1)-TAB2/3复合体的支架。这些信号成分组合形成TNFR1信号复合体(TNF-RSC，也称为复合物I)，进一步激活下游丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子-κB (NF-κB)信号，促进细胞存活。
然而，当 TNF-RSC 的形成被破坏时，RIPK1和/或 TRADD 可以与细胞质中的 Fas 相关死亡结构域蛋白 (FADD) 和 Caspase8 结合形成复合物II，从而诱导细胞凋亡。此外，当 Caspase8 的失活抑制细胞凋亡时，复合物 II 中的 RIPK1 以激酶依赖的方式促进受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 3(RIPK3) 和混合谱系激酶结构域样蛋白 (MLKL) 的激活，引发坏死性凋亡。
在TNFR1信号通路中，RIPK1的支架和激酶活性受到翻译后修饰的严格控制，尤其是磷酸化、泛素化和caspase介导的裂解。RIPK1的泛素化对于其支架活性的促进NF-κB激活和限制其激酶活性以抑制在胚胎发生和炎症过程中RIPK1依赖的细胞死亡至关重要。此外，遗传和临床研究表明，Caspase8对RIPK1的切割在防止RIPK1激酶介导的细胞凋亡和坏死中具有重要作用。虽然有报道称，受体酪氨酸激酶MET对RIPK1酪氨酸磷酸化的过度激活可促进结肠癌进展，但酪氨酸磷酸化如何调节TNFR1信号通路中RIPK1活性的生理功能和分子机制仍不清楚。
研究概述
02
在这项研究中，团队发现非受体酪氨酸激酶JAK1和SRC可以磷酸化人类RIPK1中酪氨酸384 (Y384)上的RIPK1(小鼠RIPK1中Y383)，并在TNFR1信号通路中作为RIPK1的必要调节因子。
酪氨酸磷酸化作为RIPK1活性的潜在调节的鉴定
研究人员通过生成Ripk1Y383F/Y383F小鼠来确定RIPK1酪氨酸磷酸化的生理功能。Ripk1Y383F/Y383F小鼠由于TNF诱导的严重RIPK1激酶依赖性凋亡和坏死而发生全身炎症和持续的紧急造血。
RIPK1 Y383F小鼠发生全身炎症和紧急造血
在机制上，Ripk1Y383F/Y383F突变促进 RIPK1 激酶活化，增强 TNF 诱导的细胞凋亡和细胞坏死，部分原因是 MAP 激酶活化蛋白激酶 2(MK2) 的募集和活化受损。研究人员通过基因上共删除RIPK3和Caspase8来阻断Ripk1Y383F/Y383F小鼠的下游细胞死亡信号后，小鼠的全身炎症和紧急造血在很大程度上被缓解了。
研究总结
03
通过生物化学和遗传学方法，研究发现了小鼠Y383上RIPK1的酪氨酸磷酸化可以作为一种生理制动，限制TNF诱导的RIPK1依赖性细胞死亡，从而抑制全身炎症。总之，研究为药理干预提供了一个潜在的靶点，携带Ripk1Y383F/Y383F突变的小鼠可能是探索RIPK1酪氨酸磷酸化在各种相关人类疾病小鼠模型中的功能的有用工具。
参考资料：
https://doi.org/10.1038/s41467-022-34080-4
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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