Angew: Bipolamine生物碱的发散式全合成

导读

近日，美国加州大学伯克利分校的Thomas J. Maimone教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上，以“Chemical Investigations of Differentially Oxidized Polycylic Pyrroles from Bipolaris Fungi: Synthetic Entry Into the Bipolamine Alkaloids”为题，报道了包括Bipolamine D, Bipolamine E, Bipolamine G, 12-epi-Bipolamine G等一系列Bipolamine家族生物碱及其衍生物的全合成。

正文

从真菌Curvularia sp. IFB Z10和Bipolaris maydis（Pleosporaceae 科）中分离的Curvulamine和Bipolamine生物碱，是一系列具有抗菌活性的吡咯生物碱，例如对一小部分革兰氏阳性和阴性病原体包括链球菌和消化链球菌阴性病原体具有抗菌活性（图1）。

图1. Curvulamine和相关的Bipolamine生物碱（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者于2020年报道了Curvulamine (1)的首次全合成，也同时报道了11的合成路线。作者采取之前报道的路线，通过片段d和g快速的合成了五环高级中间体11。吡咯衍生物a与不饱和酮b反应得到c，随后在DBU的作用下发生关环得到片段d。另一片段g则是由e与f发生N-烷基化随后还原，引入氰基得到。关于Curvulamine的全合成，具体内容可以参见文章“Total Synthesis of (−)-Curvulaminedoi”doi: https://dx.doi.org/10.1021/jacs.9b12546

图2. 高级中间体11的合成（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在本工作中，作者从11出发，完成了一系列Bipolamine生物碱的合成。在甲醇钠的作用下，11的C2位甲基可以发生异构化，得到甲基位于直立键的epi-11，不经分离直接发生乙酰化可以得到12。随后使用氢化铝锂还原半缩醛片段，得到二醇13，再通过甲磺酰化和随后的分子内亲核取代，构建四氢呋喃环，之后水解，便得到了高级中间体14。通过高级中间体14可以转化为多种Bipolamine生物碱及其衍生物。例如14在NIS的作用下，发生α-碘代得到15，在AgTFA作用下，发生半频哪醇重排可以得到缩环的Bipolamine衍生物16。14也可以发生双羟化得到二醇17，随后通过羟甲基化和DIBAL-H还原便可以得到天然产物Bipolamine G。14也可以经CBS还原和随后的硼氢化氧化分别得到Bipolamine D和Bipolamine E。而当使用m-CPBA对14结构中的吡咯片段进行氧化可以得到中间体20，随后在甲醇的作用下得到Bipolamine生物碱衍生物19。通过高级中间体14可以快速得到一系列Bipolamine生物碱及其衍生物，这有利于后续化学生物学研究的原料快速积累。

图3. Bipolamine生物碱的合成路线（图片来源：J. Am. Chem. Soc）

随后，作者也对Bipolamine I进行了合成。从14出发，在SmI2的作用下可以得到C-O键断裂产物22及半缩醛23，22在DBU的作用下也可以转化为半缩醛23。作者尝试了很多通过形成C-O键的方式合成24，但是均以失败告终。于是作者转而使用底物13，将其转化为甲磺酸酯25，随后在SmI2的作用下断裂C-O键得到26，再在硼氢化钠的作用下还原甲基酮为醇，随后通过硼氢化氧化引入羟基，再最后通过分子内的亲核取代反应构建了C-O键得到了Bipolamine I。

图4. Bipolamine I的合成路线（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者已经成功实现了Bipolamines D, E, G, I的合成。然而对于C-5位具有氧化态的Bipolamine生物碱，如Bipolamine H, F等生物碱，作者尝试了许多方法都无法实现C-5位的氧化。2020年，南京大学的谭仁祥课题组对Curvulamine生物碱的生物合成进行过一些研究，实现了28的生物合成。作者根据谭仁祥这一工作以及本工作的一些结果，提出了一个新的观点，即Bipolamine C是通过类似的生源转化，由28与29转化为30而来而不是由Curvulamine还原而来。这一推断也需要后续实验结果来进一步证明。

图5. 选择性氧化双吡咯片段的挑战（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

Thomas J. Maimone教授课题组在Curvulamine (1)的合成工作的基础上，通过中间体11，转化为高级中间体13及14，并完成了Bipolamines D, E, G, I的合成，其中Bipolamine G被证明具有相当的抗菌活性。通过这些工作，对双吡咯化合物的反应活性有了进一步的了解。这一工作可以快速合成Bipolamine生物碱，有助于后续进行生理活性的研究。

文献详情：

Jun Xuan, Paulo A. Machicao, Karl T. Haelsig, Thomas J. Maimone*. Chemical Investigations of Differentially Oxidized Polycylic Pyrroles from Bipolaris Fungi: Synthetic Entry Into the Bipolamine Alkaloids . Angew. Chem. Int. Ed . 2022. https://doi.org/10.1002/anie.202209457