【有机】台州学院王磊教授课题组：可见光诱导酰氧基亚硝基类化合物与喹喔啉酮的双官能团化反应

导语

发展绿色和原子经济的催化反应是有机合成研究的重要使命。近年来，使用单个分子作为原子经济的双自由基供体的烯烃双官能团化反应取得了迅速发展（Nat. Chem.2022, 14, 1174-1184; J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 15871-15878; Nat. Catal.2021, 4, 54-61; Org. Lett.2021, 23, 3712-3717; Angew. Chem.2020, 132, 3198-3203）。然而，利用此策略的亚胺双官能团化反应鲜有报道。最近，台州学院王磊教授课题组以酰氧基亚硝基类化合物作为双自由基供体，发展了一例绿色、原子经济的喹喔啉酮的双官能团化反应。相关成果于近期发表在Org. Lett.上 (DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02703 ) 。

前沿科研成果

可见光诱导酰氧基亚硝基类化合物与喹喔啉酮的双官能团化反应

喹喔啉酮骨架广泛地存在于生物活性分子、药物和功能材料中。近些年，喹喔啉酮的直接官能团化反应已发展为构建结构新颖的喹喔啉酮衍生物的重要方法。然而，这些工作大多是通过自由基或亲核加成方式实现喹喔啉酮C3-位的官能团化，而相关联的双官能团化反应少有报道。因此，开发一种简单、实用、绿色的方法来实现喹喔啉酮的双官能化转化具有重要意义。最近，Yu课题组报道了一例光催化喹喔啉酮和N-芳基甘氨酸的 [2+2+1]环化反应，得到了一系列结构新颖的四氢咪唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)酮（图1a）（Org. Lett.2020, 22, 6960-6965）。Li课题组报道了可见光催化喹喔啉酮与高价碘重氮试剂的 [3+2]环化反应，合成了[1,2,3]三唑-[1,5-a]喹喔啉-4（5H）酮（图1b）（J. Org. Chem.2022, 87, 4415-4423）。尽管取得了以上的进展，原子经济性的喹喔啉酮的双官能化反应仍待开发。

酰氧基亚硝基化合物因其高反应性和容易制备的特点引起了化学家的关注。2021年，Studer课题组利用酰氧基亚硝基化合物作为双自由基供体，报道了第一例可见光诱导缺电子烯烃的双官能化反应，合成了结构多样的肟衍生物（Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 8547−8551）。受此启发，作者设想能否以酰氧基亚硝基作为双自由基，通过自由基接力过程实现喹喔啉酮的双官能化合成一类结构新颖的喹喔啉酮衍生物（图1c）。

图1. 喹喔啉酮的双官能团化策略（来源：Org. Lett.）

然而，这一策略仍然面临着巨大挑战：（1）根据之前的报告，在自由基反应过程中，喹喔啉酮的C3单官能化易于发生；（2）通过自由基偶联直接构造N-N键具有难度。幸运的是，经过一系列条件筛选，作者选择1-甲基喹喔啉-2（1H）酮（1b）和1-硝基环己基乙酸（2a）作为模型底物， Ru(bpy) 3 Cl 2 作为光催化剂，二甲基亚砜和水作为混合溶剂 (v/v=1:1)，用450─455 nm LED照射4小时以78%的产率获得目标产物3b（图2）。

图2. 条件筛选 （来源：Org. Lett.）

在最优反应条件下，作者继续探究了该反应的底物适用范围。首先，作者探究了喹喔啉酮的底物范围，发现喹喔啉酮衍生物的官能团耐受性比较好（图3）。当N保护基为脂肪族基团、芳基、酯基、烯丙基、炔丙基等，均能得到中等至优的产率得到相应地目标产物。随后，作者又测试了喹喔啉酮芳环上带取代基的底物，各种卤素取代、甲基取代、三氟甲基取代、乙酰基取代的喹喔啉酮底物也能以良好的产率得到目标产物。

图3. 喹喔啉酮的底物适用性探究（来源：Org. Lett.）

接着，作者又考察了酰氧基亚硝基类化合物的底物适用性。作者发现含有四到七元环的亚硝基化合物可以与喹喔啉酮底物发生反应，以中等至良好收率得到目标产物。可能是由于空间位阻的原因，八元环并不能得到理想的产物。杂环如四氢硫吡喃，金刚烷基取代的亚硝基化合物也可兼容。链状烷烃衍生的酰氧基亚硝基类化合物也能够以尚且满意产率得到目标产物（图4）。

图4. 亚硝基类化合物的底物适用性探究（来源：Org. Lett）

为了显示这种双官能团合成的实用价值，作者首先以模型反应为例进行了克级实验，能在标准条件下以71%的分离产率生成3b（图5a）。随后，作者发现3b中的NO基团可以在HCl的乙醚溶液中脱去，以93%的产率得到5b（图5b），5b可以在NaOH（aq.）中进一步水解，以97%的产率获得产物6b（图5c）。值得一提的是：在氧气气氛下，以氯化锌和甲基磺酸为添加剂，加热8小时，能实现NO的氧化转移，以良好的产率得到硝基取代的产物（7b─7g）（图5d）。

图5. 产物转化实验（来源：Org. Lett）之后，提出了可能的反应机理（图6）

首先，在可见光照射下，[Ru(bpy) 3 ] 2+ 被激活到其激发态，通过能量转移过程诱导酰氧基亚硝基化合物（2a）的均裂，产生瞬态碳自由基（A）和持久氮自由基（•NO）。在喹喔啉酮（1b）存在下，碳自由基（A）将加成到缺电子的亚胺上，生成自由基中间体（B），该中间体被•NO捕获，经自由基-自由基交叉偶联过程生成最终产物（3b）。

图6. 推测的机理（来源：Org. Lett）

综上所述，王磊教授课题组报道了一种光催化喹喔啉酮与酰氧亚硝基化合物的自由基接力反应，连续构建C─C和N─N键。该反应具有底物范围广、合成简单和原子利用率高等特点。值得注意的是，目标产物可以在温和的条件下实现NO的氧化转移得到C7位NO 2 -取代的喹喔啉酮衍生物，使得所得产物在药物开发和材料科学中具有潜在的应用价值。

这一成果近期发表在Organic Letters上（10.1021/acs.orglett.2c02703），该论文作者为：Runye Gao, Fang Wang, Xiao Geng*, Chuan-Ying Li, and Lei Wang*。第一作者是硕士生高润烨，通讯作者为耿肖博士和王磊教授，台州学院为第一通讯单位。上述研究工作得到了国家自然科学基金委(22071171、22101201) 、浙江省自然科学基金（LZ22B020003、LQ22B020005） 和中国科学院上海有机有机化学研究所金属有机国家重点实验室的经费资助。

王磊教授课题组(绿色和精准有机合成研究所)简介

绿色和精准有机合成是未来合成化学的发展方向，也是实现精细化学品及医药中间体洁净生产的基础。进一步发展绿色和精准金属导向的有机合成反应；重点开发基于过渡金属催化或无金属体系碳-氢键活化的偶联和串联反应，直接构筑碳-碳键和碳-杂键；设计并制备作为可见光催化剂的新型有机染料并研究染料结构与催化性能的关系，建立性能优越的可见光催化剂/过渡金属协同催化和光电协同催化新体系；发现绿色精准有机合成反应和实现目标有机分子的绿色精准合成。课题组成立以来一直从事可见光催化和电催化的有机方法学研究。研究侧重点是基于绿色催化方式实现高附加值有机化学品的精准高效合成。

王磊教授简介

王磊教授，理学博士，二级教授, 博士生导师。1982年毕业于淮北煤炭师范学院（现淮北师范大学）化学系，后获浙江大学理学博士学位，1993年晋升为教授。1994－1995年美国 Western Kentucky University访问学者，1999－2001年美国University of Tennessee at Knoxville博士后，2004－2005年美国Mississippi State University 访问教授。曾任淮北煤炭师范学院副院长、常务副院长、院长、淮北师范大学校长、党委书记。王磊教授一直从事有机合成反应的研究，从2001年起连续10次获国家自然科学基金资助。在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Green Chem.，Org. Lett.，Chem. Commun. 等国际期刊发表学术论文300余篇，论文被他引15000余次。在美国和英国参与出版著作3部，获国家发明专利授权4项。科学研究分别获安徽省自然科学一等奖，教育部自然科学二等奖，安徽省自然科学二等奖。入选国家特殊支持计划“百千万工程领军人才”和“新世纪百千万人才工程”国家级人选，教育部优秀青年教师资助计划；安徽省学术技术带头人，安徽省杰出专业技术人才；享受国务院特殊津贴。

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