医学顶刊 Nature Medicine：干细胞联合基因疗法或为“解冻”东风

在相应的诊疗手段尚未面世之前，难治性疾病始终如一根毒刺蛰伏在岁月静好之间，冷不防地就让人中招，且无分贵贱，一视同仁。

对于渐冻症这样的绝症，即便是顶级的物理学家斯蒂芬·威廉·霍金（StephenWilliam Hawking）也只能终年活在病痛与瘫痪的阴影中。

对于霍金来说，从21岁患上渐冻症起，此后的岁月都是灰黑色的。

辉煌的宇宙模型和黑洞理论为科学伟人的生命点染了绚丽的彩霞，但他直至殁年都没能从轮椅上起身行走一步。

渐冻症，学名为"肌萎缩侧索硬化症"(amyotrophiclateral sclerosis, ALS)，1869年由JeanMartinCharcot首次确诊。

这一病症之所以得名“渐冻”，是因为病患自发病以来，就陷入身体机能不断恶化的泥潭中——虽然不同的个体略有差异，或五年，或十年，但疾病显然是把病人的生命进程绑在了高速行进的战车上。

从活动笨拙到手部小肌肉萎缩，从臂膀、肩胛的肌无力到面部喉部不能自主，吞咽困难，仿佛一切都是不可逆转地在奔向死亡。

根据病理学调查数据显示，渐冻症在我国的发病率约为1.65/10万，病患的平均诊断年龄是56.83岁。而从病症始发之后，病人的中位生存时间只有71个月，不到6年[1]。

病人在无法抗拒的病症面前，无论怎样做好心理建设和康复训练也是无济于事，那种焦虑和绝望难以言说。

这就难怪世界卫生组织要把它列为五大绝症之一，与其他几个恶名昭彰的兄弟——艾滋病、癌症、白血病、类风湿相比，渐冻症的确够资格稳占一席。

病人的身体虽然被“封冻”在病榻或轮椅上，但心智却依旧清醒。

要想治疗这种病症，常规药物如利鲁唑（riluzole）和依达拉奉（edaravone）只能略微延缓病程，却无逆转疾病的功效；

康复训练和家庭养护虽然可略微提高病患的生活质量，但心理慰藉作用远大于实际疗效。

难道一向自诩人定胜天的我们，就甘心被渐冻症的魔影永远压制吗？

事情在9月份起了转机。

一篇名为《Transplantationof human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cordof patients with ALS: a phase 1/2a trial》的论文，于2022年9月5日刊载在NatureMedicine期刊上。

顶级医学期刊NatureMedicine的影响因子高达87.241（2021年），是Nature旗下最早创刊的期刊之一。

自1995年创刊以来，无数医学界的明星发现都首先由NM披露，想要关注医疗研究热点和前沿诊疗技术，NM绝对是一份绕不过去的权威资料[2]。

这篇文章由美国西达赛奈医学中心的CliveSvendsen等人撰写，作者所在的研究团队采用了干细胞治疗和基因治疗的联合疗法，以神经祖细胞表达保护运动神经元蛋白——胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），以期破解GDNF蛋白不能穿透血脑屏障（blood–brainbarrier）的难题[3]。

其实，科学家早已想到要用多巴胺和运动神经元的有效生长因子——胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）来减轻和修复运动神经元的损伤，在治疗帕金森综合征的临床研究中已得到证实。

不过，一道难题摆在眼前：渐冻症患者的皮下或鞘内注射（腰椎穿刺注射药物）都很难把药物平稳供给到大脑和脊髓处，因为GDNF在血浆中的半衰期实在太短了，还没等到渗透就已经失效。

科学家想到的另一条治疗路线是输注干细胞。此前的试验为渐冻症患者输注成人骨髓间充质干细胞(MSC)，结果表明可轻微延缓病程，这与干细胞产生的营养因子和抗炎因子有关。

另一项实验则将胎儿脊髓来源神经干细胞（spinalcord-derived neural stem cells）输注到渐冻症患者脊髓中，以期提供新的中间神经元。

不过，如果将干细胞疗法与基因治疗联合起来运用，也许能为当前的困局开辟一片新天地。

CliveN. Svendsen团队用人类胎儿皮质样本培育生成神经祖细胞，来获得医学工作者所期望的稳定GDNF表达，随后在药品生产质量管理规范下生产出批量的治疗产品，最终可直接注射到患者的腰部脊髓中。

按照乐观的估计，用这种干细胞载运GDNF蛋白的移植方案能够使细胞存活并表达GDNF蛋白三年以上，确保疗效持久。

此次刊载的文章中着力介绍了医疗团队的1/2a期临床试验——共有18名渐冻患者接受了干细胞联合体外基因治疗。

对照组和试验组是该名病患的左右腿——由于采用了单侧腰部脊髓移植，患者未经GDNF输注的另一侧腿部即为对照组。

经过12个月的临床试验，研究者发现细胞移植治疗未对腿的肌肉力量产生负面影响，但是移植的细胞却始终存在并供应着GDNF蛋白。

这项临床研究目前能证实这种特殊的给药方式是安全的，这无疑为后续的其他药物治疗研究奠定了基础。我们可以期待的是，对于病患的手足、肩颈等诸多部位还可以针对性采取不同的给药内容和移植方式，逐一评判对运动器官功能的恢复效果。

虽然干细胞为早日攻克渐冻症照亮了一线希望，但对于这一难治性病症的警惕却决不能有丝毫松懈。

根据国际临床神经生理学联盟（IFCN）、世界神经病学联合会（WFN）等运动神经元病相关的医学组织给出的“黄金海岸标准”（2019年），我们可以更为简洁高效地诊断渐冻症[4-5]。

希望在未来干细胞疗法完全破解渐冻症的那一天，无论家族或个人都能享受到这股解冻东风温和的吹拂。

参考文献

[1]王虹杨,王清萍,金艳,赵小泉,秦冬冬,翁超,卢祖能.肌萎缩侧索硬化患者的睡眠分析[J].卒中与神经疾病,2022,29(02):149-154.

[2]https://www.nature.com/articles/s41591-022-01956-3

[3]https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220909/content-1432942.html

[4]李曾,章军建.家族性肌萎缩侧索硬化症一家系两例[J].医学新知,2022,32(03):229-232.

[5]王虹杨,卢祖能.肌萎缩侧索硬化症：2020诊断标准（黄金海岸标准）[J].神经损伤与功能重建,2021,16(12):719-721+763.DOI:10.16780/j.cnki.sjssgncj.20210144.

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