重庆大学张义国教授在对Nrf1的研究中取得里程碑意义的发现

近日，国际氧化还原生物学与医学学会及欧洲自由基研究学会官方期刊《Redox Biology》发表重庆大学附属江津医院张义国教授为通讯作者的《Nrf1 is an indispensable redox-determining factor for mitochondrial homeostasis by integrating multi-hierarchical regulatory networks》，张义国团队的研究揭示了Nrf2同家族蛋白Nrf1对氧化还原稳态维持发挥的巨大作用，加深了研究人员对Nrf1的理解，同时为进一步研究Nrf1和Nrf2在氧化还原稳态以及失衡应激导致炎性衰老和肿瘤发生发展中的管控作用机制提供了新的思路。

内源性抗氧化防御系统主要受到两个关键CNC-bZIP家族转录因子Nrf1和Nrf2的调节，Nrf2的抗氧化系统已经得到充分研究，Nrf2在维持细胞氧化还原稳态在中发挥着至关重要的作用。Nrf2激活剂已被证明是许多疾病预防和治疗的关键调控节点和策略。然而与Nrf2系统相比，人类对Nrf1系统的功能和机制知之甚少，而且两者在氧化还原稳态维持过程中如何进行分工和协调仍不明确。

Nrf1的缺失导致细胞内活性氧ROS水平和氧化损伤急剧增加，即使抗氧化系统由于极度活跃的Nrf2而大大增强，但是增加的ROS和氧化损伤并没有因为Nrf2的急剧升高消除。这是一个重要的发现，它证明了Nrf1不仅能够调控抗氧化系统，还参与了ROS产生的管控机制，这是氧化还原生物学领域一直会被问到的一个关键科学问题。

研究进一步揭示，Nrf1缺失导致的ROS的增加是由于线粒体氧化呼吸链的损伤及调节其表达的核呼吸因子αPalNRF1和GABPNRF2下调所致。线粒体是ROS的主要来源，同时ROS会导致线粒体功能障碍，而这一发现清楚地告诉我们，Nrf1缺失是导致线粒体损伤的决定因素，进而导致ROS的产生和细胞氧化损伤。

此外，作者还发现了异常升高的Nrf2增强糖酵解以满足细胞能量需求，但增强的糖酵解流也加重其线粒体应激。并且Nrf1和Nrf2通过miR-195和mIR-497介导的UCP2途径差异调节ROS的产生。这些发现很好地回答了Nrf1和Nrf2如何在氧化还原稳态相互协调的问题。

综上所述，张义国教授团队通过整合多层次调控网络，发现Nrf1是线粒体稳态不可缺少的氧化还原决定因子。这是氧化还原生物学的一个里程碑式工作，因为它不仅在理论上具有重要意义，而且在预防和治疗炎性衰老、恶化癌症等疾病方面也具有临床应用。

张义国教授在美、英有着多年的学习及工作经历，是国际“拓扑生物遗传学”开创人之一，在鉴定跨膜转录因子Nrf1亚细胞定位、运动性结构域“跨膜翻转”与拓扑矢量加工、糖基化修饰、生物学功能揭示等一系列原创性学术贡献。确定Nrf1是一个不可或缺的氧化还原稳态决定因子，以及开创拓扑遗传学是其最重要的两大学术贡献。2010年受聘为重庆大学生物工程学院教授，继续专注着Nrf1拓扑生物学与重大疾病基因的机制研究。

张义国教授是海外归国科学家的杰出代表，期待张义国教授在国内做出更加出色的成果。