一文详解！化疗带来的骨髓抑制如何“防患于未然”？

*仅供医学专业人士阅读参考

拒绝化疗双刃剑，解除化疗“后顾之忧”！

据世界卫生组织国际癌症研究机构（IRAC）统计，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，约占全球23.7%[1]。化疗可有效延长癌症患者生存期，但化疗过程中用药方案、用药剂量、个体间的差异性等往往会导致患者出现不同程度的骨髓抑制。据相关数据统计，80%患者在肿瘤放化疗过程中均会出现骨髓抑制，使得患者体内中性粒细胞、血小板、红细胞降低，从而出现感染、出血、贫血等现象，其中，中性粒细胞减少最为突出，会削弱人体免疫能力，临床常出现严重的感染和发热、乏力等症状[2]。

美国一项调查研究显示[3]，以紫衫类、蒽环类、铂类、吉西他滨为基础药物实施化疗时，患者化疗所致血小板减少症（CIT）发生率分别为21.9%、37.8%、55.4%、64.2%。由于在肿瘤治疗中，化疗起到了不可替代的重要作用，而其带来的骨髓抑制又不容忽视。鉴于此，小编对化疗引起的骨髓抑制及其处理进行了整理，以飨读者。

图1 各类化疗药物骨髓抑制发生比例

骨髓抑制应该如何应对？

WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准是化疗后骨髓抑制的常用分级方法。

表1 WHO抗肿瘤药物血液系统急性及亚急性毒性反应分度标准

1

中性粒细胞减少

化疗引起的骨髓抑制最常见的是中性粒细胞减少。中性粒细胞绝对计数低于2×109/L为中性粒细胞减少症，低于0.5×109/L为中性粒细胞缺乏症[4]。

粒细胞减少性发热（FN）通常被定义为口腔温度＞38.3℃（腋温＞38.1℃）或2h内连续2次测量口腔温度＞38.0℃ （腋温＞37.8℃），且中性粒细胞绝对计数＜0.5×109/L，或预计＜0.5×109/L。由于FN发生后患者感染和死亡风险高，一般认为，发生FN后应立即开始抗菌治疗，但是在抗生素治疗的同时也增加了耐药[5]。

因此，在首次化疗前应进行FN发生风险的评估，预防FN发生尤为重要。对于接受高风险化疗方案的患者，均建议预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。对于接受中风险化疗方案的患者，需评估患者自身风险因素，若患者满足任意一项引起风险系数增加的因素时，建议预防性使用G-CSF。对于低风险的患者，不建议常规预防性使用G-CSF[5]。

2

血小板减少

血小板低于100×109/L可诊断为血小板减少症；低于50×109/L时，存在出血的危险性；低于20×109/L时，可有自发性出血的高度危险性；低于10×109/L则极高度危险[4]。

重组人血小板生成素（rhTPO）和重组人白介素-11（rhIL-11）可有效治疗血小板减少症。rhTPO是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。rhIL-11是新型血小板生长因子，能促进初级造血干细胞的生长，促使巨核细胞母细胞增殖，诱导巨核细胞分化，从而增加血小板数量。

rhEPO与rhIL-11均需在化疗结束后使用。对于成人白血病和多数实体肿瘤患者，当血小板计数≤10×109/L时，需预防性输注血小板。对于某些有活动性出血的实体瘤，即使血小板计数＞10×109/L，也可给予预防性血小板输注[6]。

3

贫血

抗肿瘤药物对红细胞的主要影响是导致红细胞大小不等和巨红细胞血症，这种影响与DNA合成受抑制有关。30%~90%肿瘤患者合并贫血，其发生率及严重程度与患者的年龄、肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量及化疗期间是否发生感染等因素有关[7]。

对于贫血的患者，HGB当男性低于110g/L，女性低于100g/L时可以考虑使用重组人促红细胞生成素（rHuEPO）。rHuEPO作用于骨髓中红系造血祖细胞，能促进其增殖、分化。其还可以促使红细胞自骨髓向血液中释放，进而转化为成熟的红细胞。但rHuEPO不良反应较多，如高血压、血栓和头痛等，在应用时应当注意[4]。当HGB低于60g/L，有持续心动过速、呼吸急促、胸痛、运动性呼吸困难、轻度头痛、晕厥、影响工作和惯常活动的中度疲劳症状时，可考虑输血治疗[8]。

创新药物曲拉西利可有效“防患于未然”

从某些角度而言，既往针对骨髓抑制的传统治疗手段并非真正意义上的骨髓保护，仅在骨髓抑制发生后，通过刺激相应细胞谱系生成达到缩短骨髓抑制时间的目的。同时以上干预措施还有可能会引发其他副作用，如骨髓造血储备功能耗竭等。2022年7月13日，全球首个在化疗前给药，拥有全系骨髓保护作用的创新药物曲拉西利获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为“适用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率”。曲拉西利的获批为骨髓保护带来了全新的手段。

曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂，可诱导造血干细胞和祖细胞（HSPCs）暂时停滞在细胞周期的G1期，减少暴露于化疗后的DNA损伤和细胞凋亡，降低化疗药物对中性粒细胞、红细胞、血小板等骨髓细胞损伤导致的不良反应。曲拉西利可在化疗同时预防性给药以全面保护骨髓和免疫细胞，2021年2月曲拉西利获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于预防SCLC化疗引起的骨髓抑制。

在此之前，G1T28-02[9]、G1T28-05[10]、G1T28-03[11]研究三项随机、双盲Ⅱ期临床试验，已经证明了曲拉西利在预防或减轻化疗引起的骨髓抑制的作用。

表2 G1T28-05研究、G1T28-02研究以及G1T28-03研究纳入人群与治疗方案

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上汇报的一项关于G1T28-02研究、G1T28-05研究以及G1T28-03研究的事后分析显示[12]，在接受一线化疗的患者中，与安慰剂组患者相比，接受曲拉西利治疗的患者较少发生单系和二、三系并发的骨髓抑制事件。在接受二、三线治疗的患者中，也可观察到相似趋势。可见在接受化疗过程中，曲拉西利对患者的骨髓保护发挥出了重要作用。

曲拉西利获得国内外权威指南推荐

守护化疗患者用药安全

曲拉西利此前已经获得了《美国国立综合癌症网络（NCCN）小细胞肺癌临床实践指南（2022.v2）》推荐，使用含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂的方案或含拓扑替康的方案治疗ES-SCLC时，预防性使用曲拉西利可以减少化疗引起的骨髓抑制[13]。今年的中国临床肿瘤学会（CSCO）SCLC诊疗指南中也新增了曲拉西利作为一线及二线治疗化疗前预防应用的推荐。

图2 NCCN小细胞肺癌指南（2022.v2）对于曲拉西利的推荐

化疗作为肿瘤治疗的基石，目前在多数瘤种治疗中仍然无法被其他治疗手段所取代。相信随着曲拉西利在国内的获批上市，更多的ES-SCLC患者能够改善生活质量以及治疗获益，未来通过研究者的不断探索，化疗带来的副作用也将会逐步被攻破。

参考文献：

[1]International Agency for Research on Cancer 2020, World Health Organization

(https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020)

[2]杜成荣，曹齐生.术后胃癌患者不同化疗方案的临床治疗效果观察[J].海南医学，2013,24（8）：1113-1115.

[3]Y Wu et al. Anemia and Thrombocytopenia in Patients Undergoing Chemotherapy for Solid Tumors: A Descriptive Study of a Large Outpatient Oncology Practice Database, 2000-2007. Clin Ther.2009;31(Pt2):2416-32

[4]武迎磊,崔向丽,袁耀辉,等.抗肿瘤药物引起骨髓抑制的预防及治疗[J].药品评价,2010, 07(14). DOI:10.3969/j.issn.1672-2809.2010.14.007

[5]中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）

[6]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版)[J].中国肿瘤临床,2019,46(18).

[7]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识(2019年版)[J].中国肿瘤临床,2019,46(17).

[8]CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南2021.

[9]Weiss J M , Csoszi T , Maglakelidze M , et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor Trilaciclib in patients with small cell lung cancer receiving 1st-line chemotherapy: a Phase 1b/randomized Phase 2 trial[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(5).

[10]Daniel D，Kuchava V，Bondarenko I，et al. Trilaciclib prior to chemotherapy and atezolizumab in patients with newly diagnosed extensive-stage small cell lung cancer：A multicentre，randomised，double-blind，placebo-controlled Phase Ⅱ trial［J］. Int J Cancer，2020，148（10）：2557-2570.

[11]Hart LL, Ferrarotto R, Andric ZG, et al. Myelopreservation with Trilaciclib in Patients Receiving Topotecan for Small Cell Lung Cancer: Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study[J]. Adv Ther. 2021,38(1):350-36

[12]Jerome HG, et al. Impact of trilaciclib on multilineage chemotherapy-induced myelosuppression events in patients with extensive-stage small cell lung cancer: Post-hoc analyses of data from randomized clinical trials. 2022 ASCO, Abstract 8568.

[13]National Comprehensive Cancer Network （NCCN）. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Small Cell Lung Cancer （2022 Version 2）[internet]; 2022.

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