【合成】CCS Chem.：华东理工大学陈宜峰团队手性α-烯基取代γ-内酰胺的高效构筑

近日，华东理工大学陈宜峰课题组利用镍催化胺甲酰氟取代的非活化1,3-二烯与苯硼酸分子内的不对称1,4-胺甲酰基-芳基化反应，实现了极具挑战性的含有季碳手性中心的α-烯基取代吡咯烷酮的便捷式合成。该反应底物适用范围良好，反应形成的手性中心不受底物影响，产物可衍生化为不同官能团化的含氮杂环及含季碳手性中心的非天然氨基酸，表明了该反应潜在的应用价值。

背景介绍：

C-C键的高效构建一直以来都是有机合成领域的重要研究热点之一。1,3-二烯片段是一类廉价易得的有机合成砌块，过渡金属催化1,3-二烯的双碳官能团化反应能够通过一步反应形成两根碳碳键的同时引入两个官能团化的片段，实现复杂分子快速构筑。然而，目前已有的研究大多集中于单取代1,3-二烯的选择性不对称氢官能团化反应，通过1,1-二取代非活化1,3-二烯的选择性双官能团化反应形成含有季碳手性中心的烯烃化合物的转化到目前为止仍然存在着较大的挑战。

手性内酰胺广泛存在于天然产物及药物活性分子当中，发展该类核心骨架的高效合成方法是有机合成领域及制药行业的重要研究目标之一。近年来，过渡金属催化烯烃分子内的不对称环合官能团化反应逐渐成为构建手性环状骨架的重要手段。其中，过渡金属催化烯烃取代的胺甲酰基亲电试剂的对映选择性环合反应为α-官能团化的γ-内酰胺的合成提供了一类温和高效的方法。

图1

本文亮点：

基于对过渡金属催化的烯烃不对称双官能团化反应构建手性化合物的研究兴趣，以及前期在含（多）手性中心γ-内酰胺的高效合成的丰富经验，华东理工大学陈宜峰课题组利用镍催化胺甲酰氟取代的非活化1,3-二烯与苯硼酸分子内的不对称1,4-胺甲酰基-芳基化反应，实现了含有季碳手性中心的α-烯基取代吡咯烷酮的便捷式合成。

在反应的最优条件下，作者对反应的底物适用性进行了考察。该反应的底物适用范围良好，含有不同官能团的芳基硼酸（F、OR、TMS等）以及杂芳基硼酸（噻吩、呋喃、咔唑等）均能很好地兼容于该反应中，以良好的收率及优异的对映选择性得到相应的目标产物。氮上的保护基团为苄基或烷基时，反应都能顺利进行。值得注意的是，当二烯的取代基为大位阻的异丙基时，反应亦能以优秀的对映选择性得到目标产物。遗憾的是，δ-、ε-内酰胺在当前条件下不能获得。与此同时，作者还尝试了更具挑战性的单取代、1,1,2- 和1,1,3-取代的二烯底物，遗憾的是均没有得到相应的目标产物。

图 2

为了进一步了解该反应，作者使用N-α-含有手性中心的胺甲酰氟作为底物参与反应，当分别使用(S)-BINAP 和 (R)-BINAP作为手性配体时，反应能以高收率及出色的对映选择性得到两个非对映异构体3aj和3ak。该结果表明，新形成的手性中心完全由手性配体控制而不受底物中原有立体中心的影响。

图3

为了进一步展示该反应的潜在应用价值，作者进行内酰胺产物的衍生化反应。α-烯基取代内酰胺可以经还原、氧化、脱保护、开环等一系列转化得到不同官能团化的含氮杂环及含季碳手性中心的非天然氨基酸。

图4

基于相关文献报道，作者提出了如下可能的反应路径：首先，胺甲酰氟的C-F键和烯烃处于同侧作为有利的异构体，与Ni(0)进行氧化加成，生成中间体A。随后，胺甲酰基镍通过对分子内烯烃进行对映选择性的迁移插入，得到π-烯丙基镍配合物B。随后与芳基硼酸发生转金属化得到中间体C，经还原消除得到所需产物3同时解离出Ni(0)，完成催化循环。

图5

总结展望：

综上所述，该研究报告了一种可用于手性α-烯基取代γ-内酰胺的高效构筑的镍催化1,3-二烯的不对称1,4-胺甲酰基芳基化反应，并提出了可能的反应路径。该反应底物适用范围良好，反应形成的手性中心完全由手性配体控制，而不受底物中原有立体中心的影响，该反应的内酰胺产物可衍生化为不同官能团化的含氮杂环及含季碳手性中心的非天然氨基酸，表明了该反应潜在的应用价值。

该工作的第一作者为华东理工大学的硕士研究生贺峰，通讯作者为陈宜峰教授。该研究工作得到了材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心，费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心，国家自然科学基金委，上海市“启明星”计划，上海市自然科学基金、中央高校基本科研业务费等项目资金以及中国博士后科学基金的支持，数据表征工作得到了华东理工大学分析测试中心的大力支持。该工作以Research Article的形式发表在CCS Chemistry上，已在官网“Just Published”栏目上线。

文章详情：

Enantioselective Synthesis of α-Alkenylated γ-Lactam Enabled by Ni-Catalyzed 1,4-Arylcarbamoylation of 1,3-Dienes

Feng He, Liting Hou, Xianqing Wu, Haojie Ding, Jingping Qu and Yifeng Chen*

CitethisbyDOI：10.31635/ccschem.022.202202010

文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.022.202202010

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