跟随Claude Bernard奖专题，来看看GIP与GLP-1有何差异、潜力？I EASD 2022

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新概念、新发展

Claude Bernard奖是欧洲糖尿病协会 （EASD） 大会的重要奖项，旨在颁发给在糖尿病和代谢性疾病领域做出突出贡献的学者。在今年的EASD大会上，来自德国的Michael A.Nauck教授获得这一奖项并进行了题为“面向未来的肠促胰岛素的新概念 （An update incretin concept for tomorrow） ”的专题演讲。

肠促胰岛素作用的发现和研究史

在1978年Claude Bernard奖专题演讲中，Creutzfeldt教授在“今天的肠促胰岛素概念”中提出，肠促胰岛素是胃肠道分泌的刺激胰岛素分泌的内分泌信号。肠促胰岛素在进食营养物质，尤其是进食碳水化合物后释放，具有葡萄糖浓度依赖性。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 （GIP） 是最强的肠促胰岛素候选物，但并不是唯一的肠促胰岛素。

研究发现，用特异性抗血清去除GIP后，肠道提取物仍保持肠促胰岛素效应，简单的肠道提取物含有胰高血糖素样免疫反应性，可以刺激胰岛素释放，提示胰高血糖素样肽 （GLP-1） 也是肠促胰岛素的一种。

肠促胰岛素和促胰岛素的效应

在健康人群中，口服葡萄糖后GIP和GLP-1分泌增多，GIP升高 （7-8倍） 水平高于GLP-1 （3倍左右） ；但是，在静脉输注葡萄糖后GIP和GLP-1水平较输注前没有明显变化。为阐述促胰岛素效应，Nauck M等人测量口服葡萄糖和静脉输注葡萄糖后胰岛素和C肽的反应。 在健康人群中，口服葡萄糖或者静脉输注葡萄糖后血糖变化幅度一致，但是口服葡萄糖后胰岛素和C肽水平高于静脉输注葡萄糖组，该差异可能归因于肠促胰岛素效应。在糖尿病患者中，口服葡萄糖或静脉输注葡萄糖后，除了血糖升高、胰岛素和C肽分泌高峰延迟，两组间胰岛素水平差距更小，C肽水平在两组间没有差异 （图1） 。提示，2型糖尿病患者肠促胰岛素功能下降甚至缺失。

图1：健康人群和2型糖尿病患者口服葡萄糖和静脉输注葡萄糖后胰岛素和C肽变化

那到底是肠促胰岛素分泌异常还是作用存在差异呢？其实，Calanna等人的一系列研究发现，在健康人群和2型糖尿病患者中，GIP和GLP-1分泌没有显著差异，而是提示，2型糖尿病患者肠促胰岛素对胰腺的作用存在差异。Michael A.Nauck教授进一步比较了GIP和GLP-1的差异，如下表：

表1

GIP和/或GLP-1

对2型糖尿病的治疗潜能

GIP和GLP-1作为肠促胰岛素，能否用于治疗糖尿病呢？1973年Dupre等人发现，在健康人群中GIP可以刺激胰岛素分泌。但是，1987年Krarup等人发现在2型糖尿病患者中，GIP无促进胰岛素分泌的作用。

Suzuki等人在1990年发表研究，在非糖尿病大鼠中，GLP-1和GIP均可刺激胰岛素分泌，GLP-1和GIP对胰高血糖素释放的影响相反，GLP-1抑制胰高血糖素分泌，GIP刺激胰高血糖素分泌。但是在STZ诱导的2型糖尿病大鼠中，在不同葡萄糖浓度的灌注液中注入GLP-1或GIP，在相似的基础胰岛素水平下，对胰岛素的刺激程度几乎相等。 即使在高葡萄糖浓度水平下，GLP-1和GIP刺激胰岛素分泌作用较弱，对刺激胰高血糖素分泌几乎没有作用。不同于上述动物试验，在2型糖尿病患者中发现，输注GLP-1后，患者血糖水平下降，胰岛素水平升高，胰高血糖素水平下降，提示GLP-1在2型糖尿病患者中有治疗潜能。

GLP-1和GLP-1

受体激动剂（GLP-1RA）的作用

鉴于GLP-1对2型糖尿病患者有促胰岛素分泌，降低血糖的作用，不同GLP-1RA 被构建 （图2） 。

图2：GLP-1和GLP-1受体激动剂结构

不同GLP-1RA均有葡萄糖依赖性降糖作用，对胰高血糖素的抑制作用也存在葡萄糖浓度依赖性，因此，GLP-1RA导致低血糖风险低。比较不同临床试验发现，长效的GLP-1RA （不包括阿必鲁肽） 降糖效果可能优于短效GLP-1RA （图3） 。

图3：不同GLP-1RA的降糖疗效

除降糖作用以外，GLP-1RA可通过不同机制降低体重。1998年，Holst教授研究了GLP-1对食物摄入的影响，发现GLP-1可以增加饱腹感，并在两餐之间抑制饥饿感。同时研究还发现，GLP-1可以在进餐时抑制食物摄入。除了抑制食欲以外，GLP-1可以作用于中枢神经系统 （下丘脑、脑干） 中的GLP-1受体，抑制NPY神经元使食欲降低，投射到脑干可能使进食终止 （图4） 。

图4：GLP-1受体激动剂对中枢神经系统影响

比较不同临床试验发现，2014年之前的不同短效和长效GLP-1RA减重效果类似，司美格鲁肽 （包括注射制剂和口服制剂） 减重效果优于其他GLP-1RA，GIP/GLP-1双激动剂减重效果优于其他GLP-1RA （图5） 。同时，胃排空的减慢延缓了营养物质 （碳水化合物） 的吸收，降低餐后的血糖波动。

图5：不同GLP-1RA的减重效果

除降糖及减重作用以外，GLP-1RA对心血管具有保护作用。

GLP-1RA和SGLT-2抑制剂进行比较，SGLT-2抑制剂不能降低卒中风险，但因心衰住院、肾脏相关结局的风险降低优于GLP-1RA （图6） 。不良作用方面，GLP-1RA不增加胰腺炎、胰腺癌和恶性肿瘤风险。

图6：GLP-1RA、SGLT-2抑制剂、甘精胰岛素的心血管事件荟萃

此外，GLP-1RA还有其他获益。例如可以显著降低超重肥胖患者的体重、 使合并肥胖的糖尿病前期人群恢复正常血糖的机会提高4倍、减轻 非酒精性脂肪性肝炎患者的病情，且无肝纤维化恶化等等。

GLP-1受体和其他受体

（如GIP）的协同激动剂

Michael A.Nauck教授介绍了GLP-1/GIP双受体激动剂及对GIP受体激动剂的展望。GLP-1/GIP双受体激动剂是将GIP和GLP-1的作用整合在一个分子中。

Michael A.Nauck教授提出，需要重新评价GIP受体激动剂的治疗潜能。尽管传统观点认为，2型糖尿病患者中GIP几乎无法发挥肠促胰岛素作用；GIP受体缺失的小鼠在高脂饮食情况下体重没有增加；2型糖尿病患者中，GIP无明显的降低血糖和减重作用。但是在临床试验中GLP-1/GIP双受体激动剂 效果优于GLP-1受体激动剂，是否是共同刺激GLP-1受体和GIP受体的原因尚需进一步研究。

另外，关于GIP有以下新的发现及尚未解答的疑问：GIP受体在下丘脑神经元表达，在小鼠中使饮食减少，但未在人群中得到验证；2型糖尿病患者中，接近正常的血糖可以激活GIP的促胰岛素效应，但尚不清楚是否是通过GLP-1受体激动剂介导胰高血糖下降起作用；选择性GIP受体激动剂或GLP-1/GIP双受体激动剂治疗可显著提高饮食诱导的肥胖小鼠的胰岛素敏感性，但这不是GLP-1/GIP双受体激动剂最重要机制；GLP-1/GIP双受体激动剂比选择性GLP-1受体激动剂司美格鲁肽更能降低胰高血糖素水平，但是GIP可阻止GLP-1介导的胰高血糖素下降。因此，可能有迄今尚未认识的机制支持GlP在2型糖尿病患者中的治疗潜力，有待在人体研究中证实。

最后，Michael A.Nauck教授总结了演讲的内容，GLP-1被确定为GIP以外的第二种肠促胰岛素。

GLP-1受体激动剂是以肠促胰岛素为基础的降糖药物，有以下特点：

• 尽管刺激胰岛素分泌，但是低血糖风险小；

• 对2型糖尿病降糖效果与基础胰岛素相似甚至更好；

• 通过减少食物摄入来减轻体重；

• 在心血管高危人群中降低心血管事件风险；

• 有胃肠道反应，但是无严重不良反应，如肿瘤等。

最新的进展是GLP-1受体和其他受体（如GIP）的协同激动剂，有利于血糖控制和减重，但关于GIP受体激动剂的治疗潜能尚有许多问题需要回答。

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参考来源：

[1]EASD 58th Annual Meeting 2022.

本文首发丨医学界内分泌频道 本文作者丨北京大学人民医院内分泌科主治医师 吕芳 审核专家丨北京大学人民医院内分泌科副主任 周翔海 责任编辑丨曹前

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