上海
在过去的十年中，肺癌治疗经历了重大的转变。对肺癌的更深入地研究促进了靶向治疗和免疫治疗的发展。免疫检查点抑制剂（ICIs）在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中显示出巨大的获益，目前被用于转移性疾病的一线治疗，不可切除的局部晚期疾病的放化疗后的巩固治疗，以及可切除疾病的手术切除和化疗后的辅助治疗等。然而，预测哪类患者对ICIs有反应十分困难，寻找新的免疫治疗预测生物标志物十分重要。此外，肺癌中对ICIs的耐药性很常见，有的缺乏反应，有的在最初反应后疾病进展。ICIs在小细胞肺癌（SCLC）治疗中的应用仍然局限于广泛期疾病联合化疗的一线治疗，对总生存率影响不大。因此，探索和开发额外的靶点，以最大化免疫治疗在肺癌治疗中的获益是下一步研究的关键。
肺癌免疫治疗的现状
肺癌及其主要的组织学亚型，是携带体细胞突变数量最多的前五种肿瘤类型之一。免疫检查点的发现和随后获得诺贝尔奖的ICIs的开发给肺癌（特别是NSCLC）的治疗带来了一场彻底的革命。过去5年报道的大量III期临床试验显示，与单独化疗相比，ICIs或ICIs +铂基化疗显示出了持久的反应和前所未有的改善，为驱动基因阴性的晚期NSCLC患者提供了新的一线治疗选择。ICIs在NSCLC中的成功进展已经扩展到不可切除的III期和最近可切除的II-IIIA期患者。与ICIs在NSCLC中的指数增长相比，在SCLC中的获益仍然令人失望。虽然联合治疗现在已成为标准治疗，但在化疗中加入ICIs对中位OS的改善仍然是有限的。
肺癌免疫治疗的生物标志物和耐药性
免疫治疗虽然发展迅速，但大量患者并未从这些治疗中获益，甚至在一部分患者中，免疫相关毒性的发生降低了生活质量，增加了医疗保健成本，并导致严重损伤或死亡。基于此，迫切需要开发临床有用的预测性生物标志物，以准确地选择那些最有可能受益的患者，并排除那些疗效机会小和/或毒性风险增加的患者。
除了驱动基因突变外，PD-L1是国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的唯一一种生物标志物，可帮助制定转移性NSCLC的治疗决策。此外，肿瘤突变负荷 （TMB），一些特定的基因组的改变以及循环肿瘤基因（ctDNA）等都可能预测患者对ICIs的反应。
超越肺癌PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂的免疫治疗方法
近年来，新的免疫检查点抑制剂在临床前和早期临床研究中显示出令人鼓舞的结果，加强了对克服传统ICIs耐药性的新治疗策略的信心。其中包括含Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）；淋巴细胞激活基因-3 （LAG-3）；T细胞免疫球蛋白和含有-3结构域粘蛋白 （TIM-3）；自然杀伤细胞受体家族2成员A（NKG2A）和CD73等，大量正在进行的临床试验正在评估这些靶点的抑制剂本身以及与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用的疗效。
此外，ICIs与其他疗法的结合也是一种改进疗效的策略。传统上包括与化疗，放疗和靶向治疗的结合。DNA损伤也是肺癌的一个标志，除了利用DNA修复缺陷预测肺癌对ICIs的反应外，越来越多的研究也正在关注在NSCLC中结合ICIs和DNA修复靶向剂的前景。
基于免疫细胞的治疗最近也成为靶向肺癌的一种有前途的免疫治疗方法。
总结
肺癌的免疫治疗方法正在迅速发展，对免疫疗法的耐药性，无论是先天的还是后天的，都是肿瘤学领域面临的主要挑战。新的治疗策略的开发，包括PD-1/PD-L1抑制剂与其他ICIs和DNA修复靶向剂的组合，正在临床试验中进行评估。细胞疗法也是肺癌免疫疗法武器库中有希望和有效的补充。
参考文献
Mamdani H, Matosevic S, Khalid AB, Durm G, Jalal SI. Immunotherapy in Lung Cancer: Current Landscape and Future Directions. Front Immunol. 2022;13:823618.
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