Angew：双电子转移策略实现铁催化烷基溴的烷氧基羰基化反应

导读

近日，中科院大连化物所、德国莱布尼茨催化研究所的吴小锋课题组报道了一种铁催化烷基卤的烷氧基羰基化反应。机理研究表明，该反应由原位生成的Fe2-配合物催化。这种低价的铁配合物通过独特的双电子转移（TET）过程活化烷基溴，同时通过单电子转移（SET）过程活化烷基碘。

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在过去的半个多世纪，羰基化反应已成为构建含有羰基化合物的高效方法之一。特别是，过渡金属催化剂的使用极大地扩展了合成的范围。同时，Suzuki、Sonogashira、Stille、Negishi和Hiyama偶联的羰基化版本，已成为一种通用的合成方法。最近，光氧化还原催化通过利用钯催化剂的可见光激发进一步打破了羰基化反应中氧化加成和还原消除步骤的能垒障碍。尽管已取得一定的成果，但铁催化羰基化反应更受欢迎，因为铁的成本低、丰富，并且具有独特和互补的反应潜力。

酯基是天然产物、药物、农用化学品和材料中普遍存在的结构单元。因此，化学家们已开发出多种合成酯类化合物的策略。然而，酯类化合物的生成主要依赖于羧酸及其活化衍生物的酯化，其中需预先引入羰基。近年来，CO作为廉价且丰富的C1源，已广泛应用于各类反应。同时，将其应用于烷基卤的催化羰基化反应备受关注。前期，化学家们主要集中于贵金属催化烷氧基羰基化反应的研究，涉及单电子转移（SET）的过程，且对于烷基溴具有较低的反应性（Scheme 1A）。然而，对于使用廉价的铁作为催化剂实现烷基溴的羰基化反应仍有待进一步探索。

受Collman试剂（Na2Fe(CO)4）的启发，它可与溴代烷反应形成格氏试剂（有机铁试剂），随后参与偶联反应（Scheme 1B）。作者认为，通过合适的碱和铁源原位生成Fe2-配合物用于烷基溴的活化，随后通过亲核进攻和还原消除后，可生成酯类化合物并促进铁催化剂进入催化循环。近日，吴小锋课题组报道了一种铁催化非活化烷基卤的烷氧基羰基化反应（Scheme 1C）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以烷基溴1a与2作为模型底物，进行了相关烷氧基羰基化反应条件的筛选（Table 1）。当CO作为C1源，Fe2(CO)9作为催化剂，L5作为配体，Cs2CO3作为碱，H2O作为添加剂，在甲苯溶剂中90 oC反应12 h，可以87%的收率得到产物3。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 1）。首先，一系列非活化的一级烷基溴，均可顺利反应，获得相应的产物3-23，收率为57-95%。同时，当以1,5-二溴戊烷作为底物时，可以50%的收率得到单羰基化产物24。其次，一系列不同取代的一级醇、二级醇以及烯丙基醇底物，均可顺利进行反应，获得相应的产物25-54，收率为44-95%。同时，含有杂芳基取代的一级醇底物，也能够获得相应的产物55-59，收率为60-74%。对于二醇底物，可获得双羰基化产物60，收率为62%。此外，该策略还可用于Euetiapine fumarate与雌酮的后期衍生化实验，获得相应的产物61-62，收率为56-78%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者进一步将底物扩展至其它的烷基亲电试剂（Figure 2）。研究表明，一系列烷基碘、二级烷基溴、烷基对甲苯磺酸酯和烷基甲磺酸酯，均可在标准条件下顺利反应，获得相应的产物63-64和66-76，收率为21-100%。其中，二级和三级烷基碘，以定量收率获得相应的产物。然而，烷基氯未能顺利进行反应（65）。同时，该策略还可用于生物活性分子的后期衍生化实验，如75-76。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者还对反应进行了进一步的研究（Figure 3）。首先，通过位点选择性烷氧基羰基化反应的研究表明，卤代烷的位点选择性取决于底物的性质，且空间位阻较小的C-X键优先发生反应（易于进行氧化加成）（Figure 3A）。同时，底物85可顺利进行立体专一性反应，但底物87反应可发生消旋，从而表明反应可能涉及通过自由基途径或串联消除过程形成烯烃，然后进行加氢酯化反应（Figure 3B）。克级规模实验，可以82%的收率得到产物3（Figure 3C）。其次，通过自由基捕获以及自由基钟实验表明，烷基碘在反应中经历了自由基过程，但烷基溴在烷氧基羰基化反应未经自由基途径或偶联后进行羰基化的过程（Figure 3D）。因此，反应机理可能取决于底物的性质。此外，通过原位EPR实验表明，铁催化剂与溴烯烃之间存在相互作用，从而抑制了催化剂的聚集和铁团簇（iron clusters）的形成（Figure 3E）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同时，作者通过原位红外光谱实验对反应的中间体进行了进一步的研究（Figure 4）。研究表明，配体的主要作用是稳定反应中原位生成的Fe2-催化剂。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 2）。首先，在碱性条件下，Fe2(CO)9、L5与CO原位生成关键的配合物Int-I。其次，在烷基溴存在下，通过双电子转移（TET）过程生成烷基铁配合物Int-II。随后，通过CO迁移插入以及CO的非氧化加成，生成配合物Int-III。Int-III通过醇的亲核进攻，从而获得目标产物以及配合物Int-IV。此外，在碱性条件下，Int-IV经还原消除后，可再生Int-I，从而完成催化循环的过程。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

吴小锋课题组报道了一种铁催化烷基卤的烷氧基羰基化反应，涉及原位生成Fe2-配合物的关键过程。同时，该反应具有底物范围广泛、反应条件温和、官能团兼容性高等特点。机理研究表明，反应涉及通过双电子转移（TET）过程活化烷基溴的过程。

文献详情：

Han-Jun Ai, Benedict N. Leidecker, Phong Dam, Christoph Kubis, Jabor Rabeah, Xiao-Feng Wu, Iron-catalyzed alkoxycarbonylation of alkyl bromides via a twoelectron transfer process. Angew. Chem. Int. Ed. 2022 . https://doi.org/10.1002/anie.202211939