如何将成人用药数据外推至儿科人群？CDE发布征求意见稿

▎药明康德内容团队报道

9月19日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布《成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则（征求意见稿）》，以促进和指导儿科药物研发。该指导原则围绕成人用药数据外推至儿科人群的相关定量方法学进行了阐述，为儿科外推中采用的定量方法学提出建议。文件主要内容包括概述、外推框架、外推方法、其他考虑等内容，以下将分享其中部分要点内容，仅供读者参阅。（点击文末“阅读原文”查看征求意见稿全文）

截图来源：CDE官网

一、概述

与成人适应症的研发相比，由于伦理、临床试验实际操作困难等方面的因素，开展儿科人群药物临床试验的难度较大；在研发之初可能存在一些可被利用的成人数据。因此，在遵循良好研究设计的基础上，通过充分利用现有数据，尽量减少儿科受试人群的数量和研究步骤，优化儿科人群的药物研发流程，是儿科药物研发的策略和方法之一。需特别指出的是，随机对照试验仍是儿科适应症研发的金标准，儿科适应症临床试验同样应遵循相应的临床试验设计原则和法规要求。

本指导原则中的外推是一种提供药物在儿科人群中安全性、有效性证据的方法，其前提是儿科目标人群和参照人群（成人或其他儿科人群）的疾病进程和药物的预期治疗反应足够相似。因此，任何基于外推的结论都存在局限性，需要通过临床研究和/或临床实践进行充分验证。考虑到目标人群、治疗领域和药物性质的差异，外推的具体情形和方法有其多样性。因此，申办者应与监管机构进行充分沟通并对相应儿科适应症研发及注册策略达成共识。

本指导原则主要阐述基于现有中国成人等数据外推至中国儿科人群的外推策略、主要定量方法及应用场景，从而为以注册为目的基于成人用药数据外推至儿科人群的药物研发提供指导，也可供不同年龄段儿科人群数据外推以及以非注册为目的的儿科人群的药物研发参考。

二、外推框架

在通过外推进行儿科药物研发时，儿科人群的临床研发策略主要依据儿科人群和成人之间在疾病、药物药理作用以及治疗反应等方面的相似性。基于不同的相似程度而制定不同的儿科临床研发策略，外推框架包括儿科外推概念的制定、儿科外推计划的制定和实施三个部分。

三、外推方法

外推中涉及的定量方法包括暴露量匹配、生成目标人群的疗效和安全性数据等。

1、暴露量预测

药物暴露量涵盖了药物（原型药物和/或活性代谢产物）的系统暴露量或局部暴露量。衡量药物暴露量的指标包括描述单一时间点的暴露量指标（例如，浓度峰值或浓度谷值）以及一段时间内的暴露量指标（例如，药-时曲线下面积或平均药物浓度）等。

2、暴露量-效应关系分析

暴露量-效应关系是儿科药物研发中需考虑的重要方面。在儿科药物研发中，暴露量-效应关系主要应用于三个方面。①利用外推进行儿科药物研发时，通过比较成人和儿科人群之间的暴露量-效应关系，评价治疗反应的相似性，作为支持在儿科人群中进行有效性和/或安全性外推的依据。值得注意的是，由于成人和儿科人群的临床开发过程存在差异，因此成人和儿科人群之间暴露量-效应相似性所关注的是在成人暴露量-效应关系的基础上，当儿科人群达到成人推荐治疗剂量下的药物暴露量时，是否可以产生与成人相似的治疗反应。②在儿科临床试验设计中，作为剂量选择的依据。③作为儿科适应症中不同剂型、改变给药方案和/或给药途径的依据。

3、剂量选择

剂量-暴露量-效应关系是剂量选择的关键。本指导原则中的剂量选择为给药方案的选择，包括给药剂量和频率的选择。可利用定量方法进行剂量-暴露量-效应关系分析后进行最佳剂量选择。

4、有效性

若外推计划显示，需要在儿科人群中开展临床研究收集临床终点的有效性数据以支持科学合理的外推，从而为药物的获益-风险评估提供充分的证据和信息时，相应的研究设计相对灵活，当样本量有限时，应慎重考虑假阳性和假阴性结果的相对重要性。在研究设计阶段，需考虑对照组的选择、研究终点的选择、样本量估计、分析方法等关键要素。

5、安全性

可将相同作用机制药物的安全性信息作为参考，或者参考该药物在其他适应症儿科人群中的安全性信息来预估短期的安全性风险。但是与生长发育或成熟度相关的长期安全性或其它机制不明的安全性风险不能直接从成人外推。

在儿科研发早期，非临床数据、同靶点药物的安全性信息、该研究药物在其他适应症患者中的安全性信息等，在制定外推计划阶段是重要的参考信息。此外，生长和发育的动态过程中可能短时间内不会表现出不良反应，而在生长和成熟的后期却可能出现。在患者接受慢性治疗期间或治疗后，可能需要进行长期研究或监测数据，以确定对骨骼、行为、认知、生殖、免疫成熟和发育等方面可能的影响。

参考资料：

[1] 关于《成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则（征求意见稿）》公开征求意见的通知. Retrieved Sep 20，2022. From https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/7658920dd1eb4cc37502d4880558aa9d

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