一线阿来替尼，后线有药可续-周承志教授解读2022WCLC ALK阳性NSCLC诊疗进展

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一线ALK-TKI耐药？后线有药可续！

非小细胞肺癌（NSCLC）是常见的肺癌类型，占所有肺癌的80%-85%，具有预后差、早期诊断难等特点[1]。间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一种跨膜受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，ALK融合突变也是治疗NSCLC新的分子靶点，被誉为NSCLC中的“钻石突变”。在国内，已有一/二/三代ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批上市，不断刷新药物疗效和安全性，为患者带来双重获益。然而，药物选择多样化也同样会引出一些问题，比如：不同的药物疗效有何差别？怎样的排兵布局能带来更大的获益？同时，随着晚期NSCLC患者ALK-TKI疗效的提高，治疗前移也成为临床医生更加关心的问题。

基于此，“医学界肿瘤频道”特邀广州医科大学附属第一医院周承志教授对2022世界肺癌大会（WCLC）上的ALK阳性NSCLC的亮点及诊疗进展进行解读。

二代ALK-TKI一线进展模式是什么？后线该如何选择？

本次会议上报道了ALTA-2研究和J-ALTA研究中对于阿来替尼序贯布格替尼的综合疗效和安全性的分析结果[2]。

该研究纳入133例患者（ALTA-2研究中使用阿来替尼或塞瑞替尼治疗后的患者，n = 86；J-ALTA研究中主要队列里使用阿来替尼治疗后的患者，n = 47）。整体人群的中位随访时间为11.1个月，大多数患者 (57.9%) 接受阿来替尼作为唯一既往治疗的ALK-TKI。

研究结果显示，经阿来替尼治疗后序贯布格替尼的患者客观缓解率（ORR）达到30.8%（95%CI：23.1%-39.4%），40例达到部分缓解（PR）和1例达到完全缓解（CR），设盲的独立评审委员会（BIRC）评估的中位无进展生存期（PFS）为5.2个月（95%：3.7-7.3），为一线使用阿来替尼治疗进展的患者的后续治疗带来更多选择。

“服用阿来替尼后序贯布格替尼，ORR仍然能达到百分之三十几，而且个别患者还能达到CR的疗效，包括PFS也有5个多月，这些数据是出乎我们意料的。”周承志教授表示，“在以前的治疗中，二代ALK-TKI耐药后若直接更换另一种二代ALK-TKI或其他疗法，可能疗效没有这么明显。现在经过精准的耐药检测，我们可以找到不同二代ALK-TKI发生ALK激酶结构域耐药突变的具体情况，并据此选择合适的二代ALK-TKI进行序贯治疗，从而在ALK这条通路中，尽可能地发挥这一类药物的作用，使患者得到最大获益，延迟耐药的发生。”

另外，为了探索耐药机制，一项真实世界研究[3]回顾性分析了二代ALK-TKI治疗失败的患者，研究者将阿来替尼一线治疗失败患者纳入队列1（n=20），克唑替尼序贯二代ALK-TKI治疗进展患者纳入队列2（n=52）。

结果显示，队列1中出现中枢神经系统（CNS）进展（15% vs 57.7%，p=0.001）和症状性CNS进展的患者比例（5% vs 32.7%，p=0.016）远低于一线接受克唑替尼治疗的患者。二代ALK-TKI的主要耐药机制是ALK激酶结构域的耐药突变（24/43，55.8%），特别是G1202R（15/43，34.9%）。另外，MET扩增、BRAF融合、BRAF V600E突变、KRAS扩增、KRAS突变和鳞癌转化也可能是出现耐药的原因。多款ALK-TKI治疗后出现的ALK复合突变是三代ALK-TKI洛拉替尼耐药的主要机制。

部分既往接受ALK-TKI治疗后未行二次活检的患者对随后的ALK-TKIs治疗反应较差，对此类患者多线治疗后的活检结果表明，患者可能在初次ALK-TKI的治疗过程中已经产生耐药。与一线克唑替尼治疗相比，接受一线阿来替尼治疗的患者CNS和症状性CNS进展的可能性更小。在二代ALK-TKI的时代，应该高度重视二次活检，二次活检可能有利于临床方案的选择和后续治疗效果的评估。

值得一提的是，在2020年ASCO（abs 6510）的一项研究中，显示二代ALK-TKI耐药后（多线），可以选择三代ALK-TKI洛拉替尼进行治疗，提示“2+3”方案也可以给患者带来获益。

选择合适的ALK-TKI，不良反应也是关注重点

在临床实践中选择治疗药物时，除了疗效备受重视外，患者接受治疗的安全性和耐受性也是临床医生关注的一大要点。

本次大会上公布了一项关于ALK-TKI在真实世界中的不良反应的研究[4]，该研究通过对一家注册慈善机构的成员定期进行调查，收集了受访者诊断和治疗的相关数据。

研究分析显示：

• 服用阿来替尼的前三位不良反应是日光敏感、疲劳和便秘；

• 服用布格替尼的不良反应前三位是高血压、腹泻、恶心；

• 服用洛拉替尼的不良反应前四位是神经病变、情绪波动、食欲增加和体重增加。

“由此可见，不同ALK-TKI的不良反应存在一定的区别。如服用阿来替尼的不良反应均相对容易管理，而服用布格替尼和洛拉替尼时则需对心血管、胃肠道或神经系统等多加关注。因此，我们在临床上应对患者个体化选择治疗药物，比如女性、老年患者，或患者已经存在消化道功能不好、高血压、神经系统问题时，则应参考其常见的不良反应选择用药。”周承志教授表示。

ALK-TKI新辅助治疗疗效初显，有望惠及更多患者

ALK-TKI已经惠及了许多晚期NSCLC患者，但早期患者也能从中获益吗？NAUTIKA1研究[5]是一项正在进行的靶向辅助/新辅助治疗NSCLC的伞式II期研究，纳入了ALK、ROS1、NTRK、BRAF V600E、RET阳性以及PD-L1阳性的II-III期可切除NSCLC患者。本次WCLC报告了阿来替尼作为ALK阳性NSCLC患者新辅助靶向治疗的初步疗效与安全性。

截至2022年5月9日，共8例ALK阳性患者纳入研究，其中5例已经完成阿来替尼新辅助治疗，手术达到R0切除（R0切除率：100%），且未发生延误或严重手术并发症。在NAUTIKA1研究ALK阳性队列初步分析中，阿来替尼作为ALK阳性NSCLC患者新辅助治疗，患者耐受性良好。提示阿来替尼具有作为ALK阳性NSCLC患者新辅助治疗的可行性。

周承志教授介绍：“ALK阳性晚期NSCLC已经有很好的数据出来，我们就考虑是否可以将这些药物用到早期、围手术期。除上述研究外，还有一项ALNEO研究[6]探索了阿来替尼治疗可切除局部晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效与安全性。初步来看，现在入组时间还比较短，而且围手术期患者的生存时间比较长，所以研究中长期获益数据尚未出来。但是在NAUTIKA1研究中我们已经看到了阿来替尼作为新辅助治疗的可行性，以及良好的安全性。”

周承志教授补充说：“从另一方面来看，接受阿来替尼治疗的手术患者，OS、无病生存期（DFS）能否延长，这也是非常重要的关注点，但现在还不能下结论，我们期待后续数据的更新，为更多患者带来获益。”

小结

周承志教授表示，ALK突变作为“钻石突变”，已经为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了长期生存，未来，希望ALK-TKI也能为早期患者提高肿瘤根治率，提高其5年OS率。此外，在ALK-TKI的疗效得到保障的同时，降低不良反应的发生率也是一个重点，临床上根据患者个体化情况进行治疗选择，从而达到高效低毒的效用，为患者带来更大获益。

专家简介

周承志 教授

广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心临床诊疗部部长，广州呼吸健康研究院呼吸与危重症学科副主任，肿瘤内科中心主任。

在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并牵头发表第一版“重症肺癌国际共识”。提出了“癌肺同治”“ PS评分具有可逆性和波动性”“抗肿瘤药物升降级”等肺癌全程管理理念。

学术任职：

中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长

中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员

中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委

中国肺癌早诊早治能力提升工程专家委员会副主席

CSCO青委、患教委员会及老年肿瘤防治专委会委员

广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员

广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员

广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长

广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委

广东省医师协会肿瘤内科分会副主委

广东省临床医学会肺癌分会及真实世界研究分会副主委

第一届“广州实力中青年医生”、第二届“人民好医生-肺癌领域杰出贡献奖”、第五届“羊城好医生”

参考文献：

[1]桑梓,刘晓会,黄晓宇,耿明飞. 非小细胞肺癌中ALK、KRAS蛋白表达及其临床意义[J]. 实用癌症杂志, 2022,37(08):1246-1249.

[2]S-H.I. Ou, M. Nishio, T. Yoshida, et al. Integrated Efficacy and Safety of Brigatinib Following Alectinib Treatment in the ALTA-2 and J-ALTA Studies. WCLC 2022 MA13.03.

[3]Z. Zou, P. Xing, X. Hao, et al. Progression Pattern, Resistance Mechanism and Subsequent Therapy for ALK Positive NSCLC in the Era of Second—Generation ALK—TKIs. WCLC 2022 EP08.02-009.

[4]D. Montague. Real-World Data on the Side Effects of Alectinib, Brigatinib and

Lorlatinib. WCLC 2022 EP08.02-066.

[5]J.M. LEE, B. Sepesi, E.M. Toloza, et al. Phase II NAUTIKA1 Study of Targeted Therapies in Stage II-III NSCLC: Preliminary Data of Neoadjuvant Alectinib for ALK+ NSCLC. WCLC 2022 EP02.04-005.

[6]A. Leonetti, R. Minari, L. Boni, et al. Alectinib as Neoadjuvant Treatment in Surgically Resectable Stage III ALK-Positive NSCLC: ALNEO Phase II Trial (GOIRC-01-2020). WCLC 2022 EP02.04-001.

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