JACS：CuH催化烯烃对映选择性氢甲基化

导读

近日，麻省理工学院的Stephen L. Buchwald课题组报道了一种利用CuH催化的策略，以MeOTs为甲基源，实现了烯烃的高对映选择性氢甲基化。通过使用催化量的碘离子可将MeOTs转化为活性甲基碘化物参与反应，该方法可兼容众多官能团以及药物骨架结构。匹兹堡大学的刘鹏教授课题组提供了计算研究，DFT研究表明，在发生立体选择性铜氢化后，甲基化步骤是立体保持的，经历对MeI的SN2型氧化加成和还原消除得到产物。

正文

甲基作为最小的烷基，尽管其结构简单，但在一定程度上对分子的性质也有较大影响。在一些生物活性分子中引入甲基会导致构象发生变化，从而增加先导化合物与靶点的结构互补性，同时对分子量和亲脂性的影响最小(图1 A)。截至目前，相关化合物的合成主要是通过烯烃的官能团化转化，很少有关于直接引入甲基的报道。氢甲基化是将甲基引入烯烃的有力方法之一，近年来取得了众多进展，尽管大多数得到的都是外消旋产物(图1 B)。例如，Baran课题组开发了基于Fe-催化氢原子转移策略，由甲醛腙出发实现烯烃的氢甲基化(J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 8046)。该反应表现出优异的官能团兼容性，可用于复杂分子的后期官能团化和同位素标记。最近，Shenvi课题组报道了一种Ni/Mn双催化的氢甲基化反应，使用MeI或CD3I为烷基源(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 7709)。Nocera课题组利用光氧化还原，由乙酸原位生成甲基自由基参与氢甲基化反应(J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 17913)。Frederich 课题组则是以复杂的烷基金属化合物作为化学计量的氢甲基化试剂(Angew. Chem., Int. Ed.2021, 60, 14360)。然而，如何实现不对称氢甲基化，控制新形成的C-Me键的绝对构型是一个极具挑战性的难题，目前只有傅尧、陆熹课题组开发的Co-催化含氟烯烃的对映选择性氢甲基化这一个实例被报道(Nat. Catal. 2021, 4, 901, 图1 C)。

图1. (A)引入甲基导致活性增强的代表性药物。(B)烯烃氢甲基化研究进展。(C)钴催化含氟烯烃不对称甲基化。(D) CuH催化对映选择性氢甲基化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Buchwald课题组已开发出众多基于CuH催化的对映选择性构建C-C键反应，包括分子内氢烷基化、分子间烯丙基化以及羰基1, 2-加成等。这类反应一般都是由原位生成的手性铜烷基物种与亲电试剂结合。基于前期的工作，作者尝试将 CuH催化体系与适当的亲电甲基化试剂结合，以实现烯烃的对映选择性氢甲基化(图1 D)。由于常见的亲电甲基化试剂通常都有较高反应性，该策略的首要挑战就是甲基化试剂与还原反应条件以及必要的碱之间的不兼容性，因此作者选择使用活性较低的MeOTs为甲基源。

首先，作者以苄氧基丙烯基苯(1a)为模板底物进行反应条件优化(图2)。通过催化剂与配体的筛选，作者发现CuI和(S)-DTBM-SEGPHOS (L5)为最优催化剂-配体组合，因此作者合成了相应的预催化剂(L5)CuI (P1)用于后续实验。通过系统地改变碘离子的当量，同时添加P2使Cu物种的量保持不变，来研究碘离子在该催化体系中的作用。结果表明增加碘离子的浓度可以提高产物的对映选择性，但转化率有所下降。作者提出了一种可能的机理来解释此现象(图3)。首先1a与CuH物种对映选择性生成Cu-烷基中间体4，同时催化量的I-将MeOTs转化为活性更高的MeI，其对4进行亲电甲基化得到产物2a，产生的CuI与NaOTMS反应得到CuOTMS后再与PhMe2SiH发生氢原子转移再生CuH活性物种。在该路径中，中间体4的差向异构化与MeI被NaOTMS捕获同时发生，当碘离子浓度升高时，由MeOTs向MeI的转化速率变快，将更有利于中间体4的甲基化，避免发生消旋，因此观察到对映选择性升高的现象。与此同时更多MeOTMS的生成意味着活性甲基化试剂被消耗，导致产率下降。利用类似的原理，降低MeI的有效浓度会增加中间体4的稳态浓度，更利于提高原料转化率。总之，在此反应中可以通过简单地改变碘离子浓度来调节对映选择性和产率。

图2. 反应条件优化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

图3. 可能的催化循环（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者进行DFT理论计算来验证所提出的氢甲基化催化循环(图4)。计算结果表明，1a 与CuH物种3经历过渡态TS-1的氢化作用是有效且动力学有利的，优先得到 (R)-Cu-烷基中间体4。可生成(S)-Cu-烷基中间体4'的过渡态TS-1'，能量比TS-1高7.7 kcal/mol，这是由于烯烃的取代基与具有C2对称性配体L5之间存在的空间排斥作用所致。从Cu-烷基中间体4出发，作者计算了其与MeI反应，经历过渡态TS-2A 的SN2型氧化加成路径(相对于4，ΔG‡= 18.7 kcal/mol)。生成的阳离子物种5经历快速立体保持还原消除(经历过渡态TS-3)得到产物2a。使用MeOTs作为甲基化试剂经历过渡态TS-2D进行反应的活化能比过渡态TS-2A高12.8 kcal/mol，这表明 MeI是该转化中的活性甲基化物种，MeI更高的反应性将避免活性中间体4差向异构化，从而获得更高的对映选择性。

图4. 铜催化不对称氢甲基化的计算反应势能图（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者研究了该反应的底物适用范围(图5)。鉴于前期对碘离子在该反应中的作用的理解，可以通过调节P1的催化量以及添加一定量的MeI来优化反应条件。例如，对于仅在P1存在下能得到良好收率的烯烃，通过添加一定量的MeI 可以提高反应的对映选择性(2g和2l)。对于在标准反应条件下表现出较低转化率的底物，可以通过减少P1的量，从而降低有效碘离子浓度，提高产率，但会在一定程度上牺牲对映选择性(2h-k，2n)。此外，缓慢添加 MeOTs被证明是提高产率的有效方法(2d和2f)。该反应可以兼容众多给电子和吸电子基团，一系列杂环化合物也具有良好的反应性，例如吲唑(2c)、吡咯(2d)、苯并噁唑(2e)、哌嗪(2f)、吡咯烷(2g)、呋喃(2g)、吲哚(2h)、噻吩(2l)、噁唑(2m)、吗啉(2p)和吩噻嗪(2p)。作者还对几种药物分子进行了衍生化反应，以证明该反应良好的官能团兼容性以及应用潜力，包括抗组胺药桂利嗪(2f)、呼吸兴奋剂Ethamivan (2k)、非甾体抗炎药奥沙普嗪(2m)和抗感染药萘替芬(2n)。

图5. 底物范围扩展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为进一步证明该烯烃不对称氢甲基化反应的合成应用，作者将化合物2k的合成规模放大至5.0 mmol (图6 A)，产物的收率和对映选择性并没有表现出明显下降。作者还设计了一条三步实现化合物8a不对称合成的路线(图6 B)，该化合物的子结构广泛存在于药物先导化合物中。由商业化的2-溴-6-甲氧基萘(8b)出发，首先与1, 1-二乙氧基乙烯发生Pd 催化Heck偶联得到α,β-不饱和醛8c。随后发生还原胺化得到8d，最后进行不对称氢甲基化，以高对映选择性(95:5 er)和三步27%的产率得到8a。

图6. 不对称氢甲基化的应用实例（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

Buchwald课题组开发了一种CuH催化的对映选择性烯烃氢甲基化反应。 该反应对众多的官能团和杂环都具有优异的兼容性。机理研究表明催化量的碘离子对于不对称氢甲基化的产率和对映选择性起关键作用。作者还成功将该反应扩大至克级规模并用于众多生物活性分子的衍生化，证明了其广阔的应用前景。DFT理论计算表明甲基化步骤是通过SN2型氧化加成得到Cu(III)中间体，再还原消除得到氢甲基化产物。

文献详情：

Yuyang Dong, Kwangmin Shin, Binh Khanh Mai, Peng Liu*, Stephen L. Buchwald*. Copper Hydride-Catalyzed Enantioselective Olefin Hydromethylation. J. Am. Chem. Soc., 2022. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c07489