阿立哌唑辅助治疗难治性抑郁症的最佳剂量「临床研究」

　　病例

　　Norbert夫人是一名32岁的西班牙裔女性，有复发性重度抑郁症病史，她十几岁时发病。她之前服用足量足疗程的西酞普兰和舍曲林都没有效果，甚至感觉更遭。安非他酮缓释剂滴定至450mg/天，虽然仍有明显的残留症状，但抑郁症还是得到了改善。在添加锂盐后，由于耐受性问题(恶心、腹泻和口渴)而停药。精神科医生开始使用阿立哌唑辅助治疗，每日10mg。在治疗的前两周内，她的抑郁情绪、易怒、精力旺盛、自杀意念都有所改善。4周后改善维持，患者要求从口服改为阿立哌唑长效注射剂。

　　在重度抑郁障碍(MDD)中，抗抑郁药常常没有效果，使用非典型抗精神病药物强化治疗是一种可行的策略。其中，阿立哌唑是美国、英国和日本批准的一种有效的治疗方法。然而，在治疗指南中辅助阿立哌唑的推荐剂量差异很大(2-15mg/d)，这可能会影响疗效和耐受性。

　　研究概况

　　Furukawa及其同事旨在通过剂量效应荟萃分析，来确定辅助阿立哌唑在MDD和抗抑郁药物反应不充分的患者中的最佳剂量。纳入所有盲审试验，这些成年患者被诊断为非精神病性MDD且对至少一项抗抑郁药物试验反应不充分，使用2个或2个以上剂量的阿立哌唑增强治疗(对比继续抗抑郁药物治疗)。

　　允许进行心理治疗，但电休克疗法是不允许的。研究还排除了有积极对照组的试验；准随机和非随机试验；偏倚风险高的研究；≥20%的患者接受三环类抗抑郁药物治疗的试验；有重大身体疾病、酒精或物质使用共病的患者的研究；以及产后抑郁症的试验。

　　作者系统地搜索了Cochrane、CENTRAL、PubMed、ClinicalTrials.gov和世界卫生组织的国际临床试验注册平台。他们还手工搜索了美国、欧盟、英国、澳大利亚和日本的药品审批机构。最后，他们联系了阿立哌唑的开发商大冢制药株式会社。主要结果为疗效(应答者定义为抑郁症状减少≥50%)、耐受性(因不良反应而退出)和可接受性(全因退出)，用优势比衡量。

　　使用随机效应模型分析剂量效应关系，剂量分别设为3mg(最低预期有效剂量)、1.5mg和6mg。初步分析的剂量效应曲线用于估计50% (ED50)和95% (ED95)有效剂量。采用方差分配系数和漏斗图分别评估异质性和发表偏倚。

　　作者通过数据库和注册表确认了2678条记录，其中14条是通过与大冢联系确认的。纳入10项研究(7项已发表，3项未发表)，包括2625名门诊受试者。这些研究包括2个固定剂量组，9个灵活剂量组和10个安慰剂组。3项未发表的研究均提前终止，仅提供耐受性数据。参与者的平均年龄为42岁，其中55%为女性。中位治疗时间为6周。蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表的平均基线得分为26分。研究间没有显著异质性的证据。

　　剂量-药效曲线显示，剂量在2-5mg时呈增加趋势，剂量在20mg时呈无增加趋势。ED50为1.7mg (OR=1.39, 95% CI 1.13-1.72)， ED95为4.0mg (OR=1.88, 95% CI 1.29-2.73)。耐受性也增加到5毫克，之后没有增加的趋势。阿立哌唑与安慰剂在任何剂量下的可接受性均无显著差异。在安慰剂组，平均应答率为23%，全因退出率为9%。阿立哌唑辅助治疗组4.0mg有效率为36%，全因退出率为10%。

　　研究结论

　　本研究是对阿立哌唑强化治疗MDD患者的首次剂量效应荟萃分析。研究结论是，对于抗抑郁药反应不足的患者，阿立哌唑可以在较低的剂量范围内实现其大部分疗效，而超过10mg的疗效证据有限。研究优势包括识别未发表的研究，将建模剂量作为一个连续变量，并考虑疗效、耐受性和可接受性作为结果。局限性包括试验数量相对较少，特别是在剂量范围的低端，以及纳入试验的偏倚风险。

　　一句话总结，对于抗抑郁药物反应不充分的患者来说，低剂量(2-5mg)阿立哌唑可最大限度地提高治疗的疗效和耐受性。当然，具体剂量应该根据患者的具体情况而定。

　　大话精神专业分站《大话双相》、《大话抑郁》、《大话焦虑》上线了，欢迎关注！

　　欢迎加入病友群

　　微信扫码或长按识别

　　响应病友多年呼吁，大话精神编辑部在半年前搭建了患者交流群，半年来，已经有数千病友入群，每个群每天多达数千条信息分享。

　　我们非常欣慰能为病友交流提供这样一个平台，同时也欢迎更多病友加入我们的大家庭。 请长按二维码扫码入群。

　　——大话精神

　　——大话双相

　　——大话焦虑

　　——大话抑郁

　　参考文献

　　1. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163(11):1905-1917.

　　2. MacQueen G, Santaguida P, Keshavarz H, et al. Systematic review of clinical practice guidelines for failed antidepressant treatment response in major depressive disorder, dysthymia, and subthreshold depression in adults. Can J Psychiatry. 2017;62(1):11-23.

　　3. Taylor RW, Marwood L, Oprea E, et al. Pharmacological augmentation in unipolar depression: a guide to the guidelines. Int J Neuropsychopharmacol. 2020;23(9):587-625.

　　4. Luan S, Wan H, Zhang L, Zhao H. Efficacy, acceptability, and safety of adjunctive aripiprazole in treatment-resistant depression: a meta-analysis of randomized controlled trials. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018;14:467-477.

　　5. Furukawa Y, Hamza T, Cipriani A, et al. Optimal dose of aripiprazole for augmentation therapy of antidepressant-refractory depression: preliminary findings based on a systematic review and dose-effect meta-analysis. Br J Psychiatry. 2022;221(2):440-447.