早诊早治，不要等有症状再查骨转移

作者：淼淼

有些患者在例行复查时可能会突然发现骨转移，但此时她们很有可能还没有出现疼痛、肿胀或者骨折等典型的症状。如此猝不及防的打击也使许多患者开始焦虑、恐慌甚至开始怀疑还要不要继续治疗下去。

骨作为发生乳腺癌转移的最常见播散部位，多发生于胸椎、腰椎、肋骨和髋关节等部位。除了剧烈的骨痛，骨转移还会引起病理性骨折、高钙血症以及脊髓压迫。尸检显示所有因乳腺癌死亡的患者中约74%存在骨转移灶。

被肿瘤细胞侵蚀后的骨骼，就像是被白蚁蛀掉的木头，尽管外观看起了区别不大，内里早已被腐蚀的一塌糊涂。不过在骨转移的早期，癌细胞还只是在椎体局部增殖，对骨质还没有造成特别严重的破坏，这时候可能并不会出现明显的地疼痛症状或者疼痛症状较轻微，比较容易被忽视。尤其是一些老年人，易与平时的腰酸腿疼混淆。

据2020年12月世界卫生组织国际癌症研究机构发布的最新版癌症负担数据，在全球范围内乳腺癌发病率已超过肺癌成为了人类第一大癌。中国乳腺癌的抗癌防治同样极为严峻，乳腺癌新发病例数位居第四，仅次于肺癌、结直肠癌和胃癌。据统计，乳腺癌是仅次于前列腺癌的骨转移高发癌种，约为33~73%，在晚期乳腺癌中，甚至高达65%~75%。

骨转移的机制

乳腺癌骨转移的发生是一个复杂的过程。近年来研究表明，多种机制参与乳腺癌骨转移的发生、发展。在转移的早期，转移部位与原发灶的微环境有很大差异，包括基质细胞的种类、免疫细胞、细胞外基质的组成成分、生长因子及细胞因子等。为了适应新的微环境，肿瘤细胞经常在转移部位发展前，先行产生一个预转移“龛”。

这一在肿瘤细胞到达转移部位之前形成的预转移“龛”，可导致转移部位为肿瘤细胞提供更适宜的微环境。我们也可以理解为形成转移前的特殊环境为“播种”准备“土壤”。此外，在骨微环境中，肿瘤细胞能够利用多种免疫细胞产生免疫逃逸，并促进癌细胞在骨中扩散和生长。

乳腺癌骨转移主要表现为溶骨性改变，少数为混合性病变。但值得我们注意的是，溶骨性骨转移不是直接由肿瘤细胞破坏骨导致，而是肿瘤细胞通过一种“恶性循环”机制激活了体内本身就存在的一种破骨细胞，破骨细胞与成骨细胞之间的动态平衡被打破,从而导致的骨质破坏。根据这项机制，目前已经开发出双磷酸盐（bps）药物，也就是破骨细胞抑制剂来控制骨转移进展。

乳腺癌骨转移人群特征

据研究表明，骨转移的发生风险与乳腺癌原发灶的分子分型、组织病理学和患者的年龄及绝经状态都有着密切相关。

根据以往文献中的数据统计，ER（雌激素受体）阳性患者术后发生骨转移的风险可达 ER 阴性患者的 5.2 倍。HER2（人类表皮生长因子受体-2）过表达与ER在介导骨转移的机制上可能存在某种协同作用， ER阳性且HER-2过表达患者较单纯ER阳性或HER2过表达患者的骨转移发生率更高。

此外，肿瘤原发病灶直径>2 cm、浸润性癌、淋巴结受累以及分期较晚等都是发生骨转移的独立危险因素。淋巴结受累患者术后发生骨转移的风险也可以达到淋巴结阴性患者的 5.2倍。具有≥4个腋窝淋巴结转移的患者，骨转移发生率最高。而双侧乳腺癌患者发生骨转移概率明显高于单侧乳腺癌，很可能与双侧乳腺癌淋巴结分期更晚有关。

不仅如此，有学者研究证明，年龄≤40岁的女性更易发生骨转移，但在三阴性乳腺癌（TNBC）中，年龄>49 岁的绝经后患者也被证明为骨转移易患因素。有研究人员以此推测，当患者体内雌激素水平较高，且肿瘤细胞表达ER，肿瘤细胞迁徙到骨的速度较快；而在TNBC亚型患者中，激素水平与肿瘤增殖关系不大，但绝经后女性骨骼微环境失去了雌激素保护作用，使骨容易成为肿瘤细胞的转移部位。

早期骨转移诊断

早诊断，早治疗不仅可以极大提高乳腺癌患者的生存周期，还能有效改善患者们的生活质量，因此通过检查在乳腺癌骨转移早期及时发现并干预是我们的目标。那么有哪些辅助手段可以帮我们及早发现骨转移呢？

核素显像

99mTc-MDP全身骨显像也就是我们平时所说的ECT，是现阶段诊断恶性肿瘤骨转移的一种影像学检查方法，其可监测乳腺癌患者治疗前后骨转移灶和骨破坏情况。

99mTc-MDP全身骨显像因较CT或MRI可更早发现乳腺癌骨转移病变且价格低廉，目前仍有地方将其作为诊断骨转移瘤的首选方法之一。不过这项检查存在一个问题就是但特异性相对较低，假阳性率高。因此当99mTc-MDP骨显像高度怀疑骨转移病灶时，可再行全身 PET-CT检查确定。

PET-CT

根据国家综合癌症网的指导方针，PET-/CT不适用于无症状的早期乳腺癌，也不适用于临床Ⅰ、Ⅱ期或可手术Ⅲ期乳腺癌的分期。然而,PET-/CT与诊断性CT一起被推荐用于鉴别未被怀疑的区域性淋巴结疾病和（或）远处转移，以及在标准分期研究模棱两可或可疑的情况下,尤其是在局部晚期或转移性疾病的情况下。

而且，随着影像技术的进步与发展,PET-/CT技术也在应用中逐渐成熟。西方学者曾再次回顾了近年来PET-/CT在乳腺癌骨转移检测中的应用结果,数据显示，其敏感性、特异性和准确性分别为93%、75%和87%。这或许提示对于患有Ⅲ期疾病的乳腺癌患者，或标准分期研究不明确或可疑时,可以考虑进行包括PET-CT在内的影像检査。

肿瘤标记物与骨代谢标志物

肿瘤标记物与骨代谢标志物同样也是判断乳腺癌是否出现骨转移较好的参考。肿瘤标志物在不同转移部位的不同表达可能提示这些标志物在转移过程中的定位功能。

CEA在诊断转移性乳腺癌方面比其他肿瘤标志物的敏感性更高，复发转移组患者血清CEA、CA125水平均显著高于未复发转移组，两者联合检测的诊断价值较高，说明血清CEA对乳腺癌骨转移有一定的诊断价值，可与其他肿瘤标志物如CA125、CA153联合检测，以提高诊断灵敏性，降低漏诊率。

除了肿瘤标志物，血清TRACP 5b作为近年来发现的一个反映骨吸收状态和破骨细胞活性的良好指标，其能够提示人体内破骨细胞的活性，了解人体骨骼的新陈代谢情况，从而诊断恶性肿瘤是否转移到了骨骼。多项研究表明，TRACP 5b在乳腺癌患者广泛骨转移时异常升高，可作为早期发现乳腺癌骨转移的标志物，并可替代影像学检查作为早期诊断骨转移的特异性标志物。

尽管骨转移一般不会成为患者的主要致死原因，但是一旦出现将会极大影响患者的生存期与生存质量。因此对于存在骨转移风险的患者即便目前并没有表现出骨痛，骨折或者是其他骨转移症状，也应该按时进行骨转移筛查，及早发现，尽早治疗，避免出现骨组织的溶解与破坏，从而尽可能避免乳腺癌患者晚期恶性骨骼相关不良事件的发生。

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