使用「环磷酰胺」，需注意3个评估和2个预防！

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环磷酰胺用法用量，一文掌握！

环磷酰胺（cyclophosphamide, CYC）是一种烷化剂，也是现有最有效的免疫抑制之一，目前在肾内科被广泛用于治疗多种自身免疫性和炎症性疾病。

打好基础，掌握作用机制和药理学

烷化剂通过与各种大分子（包括DNA、RNA和蛋白质）共价结合及交联来发挥其生物学作用，比如它可以和DNA交联，破坏DNA的复制和转录，最终导致细胞死亡或细胞功能改变。免疫功能的抑制程度取决于治疗剂量和持续时间，给予烷化剂后常见淋巴细胞数量绝对减少，伴B细胞及CD4+和CD8+T细胞数量减少。

环磷酰胺的相关活性代谢产物（磷酰胺氮芥和高活性醛丙烯醛）可与蛋白高度结合且分布于全身所有组织，其代谢产物主要经尿液排出，48小时内可完全清除，因此，应根据肾功能不全的程度调整环磷酰胺的剂量。

这5种情况，需减量或避免环磷酰胺

• 活动性感染：环磷酰胺可能导致中性粒细胞减少，因此存在活动性全身性感染或可能危及生命的感染时，应避免使用该药。

• 中性粒细胞减少：中性粒细胞减少患者应避免使用环磷酰胺，除非中性粒细胞减少为免疫介导的。

• 妊娠与受孕 ：环磷酰胺具有致畸性，对于有生育能力的女性，在环磷酰胺治疗期间以及停药后3-6个月需要有效避孕。此外，由于环磷酰胺可导致精子的遗传变化，一些研究组推荐男性在接受环磷酰胺治疗期间及治疗后90日内避孕。环磷酰胺可引起长期无精子症，因此推荐在启用该药之前进行精子冻存，应在开始环磷酰胺治疗前完成，因为在环磷酰胺治疗后1-2周，精子发生基因变异的风险最高。

• 哺乳：女性在接受环磷酰胺治疗后不应哺乳。

• 出血性膀胱炎既往史：环磷酰胺会引起出血性膀胱炎和膀胱癌，膀胱毒性的主要原因为暴露于代谢物丙烯醛。

使用环磷酰胺治疗前，注意三个评估

• 评估受孕风险：告知患者不孕不育风险、以及避孕的重要性。

• 评估实验室检查：血常规、肝肾功能、尿常规、血清肌酐水平以及对乙肝、丙肝、梅毒、HIV，结核进行筛查，对女性还要进行宫颈癌和HPV感染筛查。

• 评估感染风险：建议所有患者在启用环磷酰胺治疗之前，接受适当的免疫接种，包括COVID-19疫苗接种。

使用环磷酰胺治疗后，注意两个预防

1

预防药物诱导性膀胱炎

尽可能间歇性使用环磷酰胺而非每日口服，用药前后需要补液，可以使用美司钠（2-巯乙基磺酸钠）保护膀胱。

2

预防耶氏肺孢子菌肺炎感染

环磷酰胺的免疫抑制作用会使发生机会性感染的风险升高，应对所有使用环磷酰胺的患者给予耶氏肺孢子菌预防治疗。常用预防方案是应用复方磺胺甲噁唑（TMP/SMX），其规格为一片单强度片剂（一日1次）或一片双强度片（一周3次）。对TMP/SMX任一成分过敏的患者，可使用的替代方案包括阿托伐醌、氨苯砜、加或不加乙胺嘧啶以及每月使用1次喷他脒气雾剂。

推荐用法：

间歇性环磷酰胺治疗（冲击治疗）

频率：通常为每2-4周静脉给药1次，这是最常用的环磷酰胺治疗方法。

配制：现用现配，并在6小时内输注完。将环磷酰胺粉剂溶于无菌或含抑菌剂的水中配制溶液，随后可将配好的溶液与50-150ml 5%的葡萄糖、0.45%或0.9%的盐水或乳酸林格氏液混合进行输注。

剂量：静脉用环磷酰胺给药取决于具体疾病以及医护人员的经验和习惯做法。

初始剂量：在确定静脉输注环磷酰胺的初始剂量时，应考虑估算的体表面积（ BSA；单位为m2），并根据高龄、肥胖以及计算出的肌酐清除率估计肾功能，做进一步调整。通常使用总体重而非理想体重来计算肥胖患者的环磷酰胺冲击治疗起始剂量，但对于肾病综合征患者，尽量不要包括液体潴留引起的体重增量。

• 对于肾功能正常患者，间歇性环磷酰胺治疗的推荐起始剂量通常为500-750mg/m2，每剂最大剂量为1200mg。对于狼疮性肾炎患者，每剂最大剂量稍低，为1000mg。

• 对于肌酐清除率低于40ml/min的患者，以及感染风险较高的患者或70岁以上老年患者，环磷酰胺的初始剂量应减为500mg/m2。

后续剂量：根据治疗疗效以及白细胞计数的最低点调整后续剂量。淋巴细胞计数通常在第7日达到最低点，粒细胞计数在第14日达到最低点。对于每4周接受1次环磷酰胺的患者，应在第10日左右以及后续冲击治疗当日查血常规来调整剂量，确定有无骨髓抑制。

如果首次给予环磷酰胺后白细胞计数最低值<3500/mm3和/或中性粒细胞绝对计数<1500/mm3，则下次输注的剂量应减少20%-25%。另一方面，如果白细胞总数最低值大于4000/mm3且患者尚未出现显著毒性也未获得缓解，则下次输注的剂量可增加20%-25%。

疗程：大多数环磷酰胺方案的疗程为3-6个月。

预防不良反应：给予环磷酰胺治疗时，可通过给予补液、止吐和美司钠来预防环磷酰胺的常见毒性。

■补液——在输注环磷酰胺前后，必须对患者进行充分补液。

在输注前给予1L静脉补液（例如0.45%或0.9%的盐水）、持续2-4小时。盐负荷会使肾病患者或初期充血性心力衰竭患者的水肿加重，根据我们的经验，合理的折中方法为使用0.45%的盐水。输液后24小时内每6-8小时至少饮用1L液体，并尽可能多排尿。对于住院患者，可以继续补液、积极使用利尿剂和经三腔Foley导尿管膀胱冲洗。

■止吐剂——歇性静脉环磷酰胺治疗具有中度催吐作用，推荐预防性使用止吐药（地塞米松4-8mg、丙氯拉嗪、左美丙嗪或甲氧氯普胺）。

■使用美司钠——在几乎所有方案中，所用美司钠的总剂量都与静脉用环磷酰胺的总剂量100%相当。有些医生会在给予首剂环磷酰胺前15-30分钟静脉输注美司钠，剂量为环磷酰胺总剂量的20%，3小时后重复一次。随后在治疗后6和9小时分别口服美司钠，剂量为环磷酰胺总剂量的30%-40%。低风险患者仅在输注期间静脉输注美司钠2次，高风险患者则在24小时内静脉输注美司钠2次+口服美司钠2次。

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参考文献：

[1]General principles of the use of cyclophosphamide in rheumatic diseases.Uptodate,2022

本文首发：医学界肾病频道 本文作者：陈舟医生 审核专家：李青教授 责任编辑：小唐

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