中国学者发现异基因造血干细胞移植可治疗急性髓细胞性白血病

复发是异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 治疗急性髓细胞性白血病 (AML) 后死亡的主要原因。然而，潜在的机制仍然知之甚少。自然杀伤 (NK) 细胞在肿瘤监测和癌症免疫治疗中起着至关重要的作用，并且在各种肿瘤中都观察到了 NK 细胞功能障碍。

2022年8月18日，中国科学技术大学魏海明教授，田志刚教授，孙自敏教授及朱小玉教授多团队合作在Blood（IF=25）在线发表题为“GARP-mediated active TGF-β1 induces bone marrow NK cell dysfunction in AML patients with early relapse post-allo-HSCT”的研究论文，该研究进行了离体实验，以系统地描述骨髓衍生 NK (BMNK) 细胞功能障碍的机制，这些细胞分离自 AML 患者，在 allo-HSCT 后早期复发。该研究证明了较高水平的活性转化生长因子-β1 (TGF-β1) 与这些 AML 患者中 BMNK 细胞的效应功能受损有关。 TGF-β1 活化是由 CD4+ T 细胞表面上Glycoprotein-A repetitions predominant (GARP) 的过表达诱导的。活性 TGF-β1 显著抑制 mTORC1 活性、线粒体氧化磷酸化、BMNK 细胞的增殖和细胞毒性。

此外，用临床阶段 TGF-β1 通路抑制剂 galunisertib 进行预处理显著恢复了 mTORC1 活性、线粒体稳态和细胞毒性。重要的是，阻断 TGF-β1 信号通路提高了 NK 细胞在白血病异种移植小鼠模型中的抗肿瘤活性。因此，该研究结果揭示了解释 BMNK 细胞功能障碍的机制，并表明靶向抑制 TGF-β1 信号传导可能代表一种潜在的治疗干预措施，以改善接受 allo-HSCT 或基于 NK 细胞的免疫治疗的 AML 患者的预后。

急性髓性白血病 (AML) 是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，在老年人中发病率较高，在过去几十年中给血液学家带来了挑战。异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 是一种有效的治疗方法，也是大多数 AML 患者的唯一治愈选择。即使采用目前的治疗方法，移植后原始疾病的复发仍然很频繁，并且与特别差的结果相关。特别是，allo-HSCT 后第 100 天后，复发成为主要的死亡原因。然而，导致早期复发的潜在机制知之甚少，需要进一步研究。

AML 复发与 AML 细胞逃避免疫监视的能力有关。自然杀伤 (NK) 细胞在癌症的免疫监视中起着至关重要的作用。最近，一些研究表明，allo-HSCT 后 NK 细胞对 AML 细胞杀伤的下调可能有助于 AML 细胞逃避免疫监视。NK 细胞在移植后的前 100 天内可能占外周血淋巴细胞的 80%。

NK 细胞通过胞吐作用杀死白血病细胞，这些颗粒含有细胞溶解相关蛋白如粒酶、效应细胞因子如干扰素-γ (IFN-γ) 和肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 的分泌。然而，由于免疫抑制因子如 TGF-β1 的作用，肿瘤细胞经常在肿瘤微环境中逃避 NK 细胞介导的细胞毒性和免疫监视。AML 患者中功能受损的 NK 细胞表现出激活受体表达减少和抑制受体表达增加。

TGF-β1 在调节免疫反应中起着不可或缺的作用，主要通过与 TGF-β 受体 (TGF-βR) 复合物结合来触发信号传导。它由两个 I 型 TGF-β（TGF-βRI，也称为 ALK5）和两个 II 型 TGF-β（TGF-βRII）受体亚基组成。两种受体都是丝氨酸/苏氨酸激酶。TGF-β1 以无活性二聚体复合物的形式产生，在发挥其功能作用之前经历活化和加工。Glycoprotein-A repetitions predominant (GARP) 是一种 I 型跨膜细胞表面对接受体，在血小板和调节性 T (Treg) 淋巴细胞上大量表达，并调节 TGF-β1 的激活。

allo-HSCT 后早期复发的 AML 患者骨髓中活性 TGF-β1 水平显著上调（图源自Blood ）

活性TGF-β1可以抑制NK细胞和 CD8+ T细胞的效应功能。阻断 TGF-β1 通路已成为恢复抗肿瘤免疫的有吸引力的方法。Galunisertib 是一种口服给药的 TGF-βR1 激酶小分子抑制剂。它通过特异性下调 SMAD2 的磷酸化来消除经典 TGF-β1 途径的激活。在几种小鼠模型中显示了其抑制肿瘤细胞增殖的能力。然而，导致骨髓 NK (BMNK) 细胞功能障碍的机制尚未在 AML 患者中得到充分表征。因此，抑制 TGF-β1 信号传导是否可以恢复复发性 AML 患者的抗肿瘤活性仍不清楚。

在这项研究中，进行了离体实验，以研究在 allo-HSCT 后复发的 AML 患者骨髓中 TGF-β1 活化的机制。 该研究还探索了 TGF-β1 诱导 BMNK 细胞功能障碍的机制。此外，该研究想确定是否可以通过抑制 TGF-β1 信号传导来恢复 NK 细胞的体外和体内抗肿瘤活性。

该研究证明了较高水平的活性转化生长因子-β1 (TGF-β1) 与这些 AML 患者中 BMNK 细胞的效应功能受损有关。 TGF-β1 活化是由 CD4+ T 细胞表面上Glycoprotein-A repetitions predominant (GARP) 的过表达诱导的。活性 TGF-β1 显著抑制 mTORC1 活性、线粒体氧化磷酸化、BMNK 细胞的增殖和细胞毒性。

此外，用临床阶段 TGF-β1 通路抑制剂 galunisertib 进行预处理显著恢复了 mTORC1 活性、线粒体稳态和细胞毒性。重要的是，阻断 TGF-β1 信号通路提高了 NK 细胞在白血病异种移植小鼠模型中的抗肿瘤活性。因此，该研究结果揭示了解释 BMNK 细胞功能障碍的机制，并表明靶向抑制 TGF-β1 信号传导可能代表一种潜在的治疗干预措施，以改善接受 allo-HSCT 或基于 NK 细胞的免疫治疗的 AML 患者的预后。

参考消息：

https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2022015474/486316/GARP-mediated-active-TGF-1-induces-bone-marrow-NK