吸金1700万美元，合成生物学初创携微生物系统挑战「不可成药」

80% 以上的蛋白质没有可成药靶点，目前获批的药物也仅与 3% 的人类蛋白质相互作用。开发针对 “不可成药” 靶点的新药一直是生物医药领域的核心问题之一。

尽管基因和细胞疗法、寡核苷酸药物等方式层出不穷，小分子始终占有一席之地。

总部位于波士顿的生物技术公司 Nimbus Therapeutics 正在利用计算化学尝试在目标上找到易受攻击的部位；Anima Biotech 则通过选择性控制 mRNA 翻译来靶向“不可成药”的蛋白质。后者还和礼来开展了一项价值 10 亿美元的合作，以发现和开发针对神经科学领域几种靶蛋白的翻译抑制剂。

近日，合成生物学公司 Think Bioscience 宣布完成了1700万美元的融资，由 Innovation Endeavors 和 Xora Innovation 领投。凭借着微生物学、酶学和数据科学的独特技术平台，该公司正在开发针对难以成药的蛋白质的小分子疗法。

“Think 开发了一个独特的平台，将计算生物学与生物计算相结合。我们对使用生物系统识别新候选药物的独特方法感到兴奋，以对抗以前的‘不可成药’靶点，” Innovation Endeavors 的合伙人 Joel Dudley 博士说。

据悉，Think Bioscience 分拆于 CU Boulder 的 Jerome M. Fox 实验室，该公司拥有基础 IP 的独家许可，并在校园内的 Porter Biosciences 大楼内设有实验室。此外，Think Bioscience 还通过非稀释性赠款筹集了 60 万美元。

基于 B2H 系统筛选天然活性产物

2021 年 5 月，Fox 及团队在 ACS Synthetic Biology 上发表文章，描述了一种使用微生物系统来寻找靶向难以成药靶点的天然产物的方法。Fox 是 CU Boulder 化学与生物工程系的助理教授，同时担任 Think Bioscience 的首席执行官，其研究方向包括：（i）开发物理和生化方法来研究和控制与代谢相关的酶的活性；（ii）使用这些方法来回答细胞代谢、人类疾病和分子识别的基本问题；（iii）应用这些方法和相应进化的理论，开发新型酶抑制剂和蛋白质治疗剂，并设计用于生产燃料和化学品的生物合成途径。

▲图 | 首席执行官 Jerome M. Fox（来源：Think Bioscience官网）

团队重点研究了蛋白酪氨酸磷酸酶 1b (PTP1B) 。人类对于磷酸酶抑制剂的研究可追溯至上个世纪八十年代后期，冷泉港实验室癌症中心的 Nicholas Kester Tonks 教授率先发现了PTP1B，它是一种非跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶，位于胞浆内质网，与蛋白酪氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinase, PTK）共同维持着酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，其失衡可能会导致糖尿病、癌症、自身免疫疾病、神经系统疾病、耳聋和心脏病等。

人类基因组包含大约 90 个 PTK 和超过 100 个 PTP，PTK 是 30 多种 FDA 批准药物的靶标。近年来随着早期进入临床的药物相继失败或中止研究，以及考虑到 PTP1B 靶点本身的局限性，被报道的该靶点研究项目和进入临床的候选药物越来越少。目前为止，仍无针对此靶点的药物获批上市。

在上述研究中，团队利用细菌双杂交 (B2H) 系统发现了一种针对 PTP1B 的新型变构攻击。B2H 系统是鉴定具有生物活性的天然产物的有利工具。这些天然产物结构复杂，难以合成，常常隐藏在神秘的基因簇中。与当代抑制剂发现方法相比，B2H 系统将合成性作为搜索标准且可扩展。

（来源：Think Bioscience 官网）

具体来说，团队组装了一株具有两个遗传模块的大肠杆菌，一个模块将细胞存活与 PTP1B 的抑制联系起来，另一个模块使结构多样的萜类化合物能够生物合成。在对五种表征良好的萜类合成酶的研究中，该菌株鉴定了 PTP1B 的两种以前未知的萜类抑制剂，两种抑制剂对 PTP1B 都具有选择性，表现出不同的结合机制，并且在哺乳动物细胞中增加胰岛素受体磷酸化。

研究结果说明了使用微生物发现和构建天然产物的潜力，所述天然产物具有精确定义的生物化学活性，并具有意想不到的结构和/或结合位点。

重点关注自身免疫、代谢类疾病

除了关注蛋白酪氨酸磷酸酶之外，Think Bioscience 还关注蛋白酶、转录因子，以及其它不可成药的目标，关注方向包括肿瘤学、自身免疫和代谢疾病。这或许会使 Think Bioscience 成为制药公司的理想合作伙伴，这些制药公司正在努力研发通过当前方法无法实现的新产品。

此外，Think Bioscience 公司的平台可在如下方面补充现有药物发现方法：

分子多样性：许多化合物库包括根据其合成可及性、类药物属性或历史来源而选择的分子。通过利用和扩展的生物合成途径，Think Bioscience 平台可以访问尚未探索的分子轨迹。

解决以前无法成药的目标：蛋白质的运动可以揭示隐藏的变构位点，这些位点允许小分子从非直观位置控制蛋白质功能。这些位点是药物开发的有希望的起点，但很难用现有的生物物理方法找到。Think Bioscience 的基于微生物的平台不仅有助于发现新位点，还可以生成针对这些位点的潜在药物。

（来源：Pixabay）

编码复杂目标：药物可能通过结合一种蛋白质、多种蛋白质，或者可能是一种处于特殊生物物理状态的蛋白质来发挥作用。实现这些多方面目标的分子筛选很难组装，但可以编码到 Think Bioscience 平台中。

快速放大：一旦发现，必须合成数量足以用于生化分析、优化、配方和临床评估的有前景的分子。Think Bioscience 基于微生物的平台可通过发酵实现低成本、快速生产。

除了平台之外，Think Bioscience 还雇佣了合成生物学家、酶学专家、代谢工程师等领域的研究人员，其中，分析化学家 Tom Foderaro 在制药行业拥有超过 20 年的经验，曾在罗氏和安捷伦科技工作多年；此外，该公司还聘请了加州大学伯克利分校合成生物学先驱 Jay Keasling 院士作为顾问。