北京
已有许多研究深入阐明了新冠病毒刺突蛋白的融合前后结构，然而刺突蛋白介导膜融合具体过程还未有详实的研究。近日，Science Advances上发表的新研究“Intermediates in SARS-CoV-2 spike–mediated cell entry”，为理解刺突蛋白融合的中间状态提供了精细的结构生物学信息。
新冠感染细胞时，首先S1与宿主细胞膜ACE2结合并随后在S2′处进行二次蛋白酶切割，S2经历了从融合前构象到插入目标宿主膜的瞬时延伸中间体的明显结构转变。延伸的S2中间体通过C端七肽重复区（HRC/HR2）至N端七肽反复区（HRN/HR1）的“拉链”重新折叠，将病毒和宿主膜拉在一起，以启动病毒细胞膜的融合与进入。最终折叠形成的S2′是一个稳定的六螺旋束，抗病毒融合抑制肽能够作用于HRC结构域，干扰结构转变并抑制融合。
为了捕捉结构转变的瞬间状态，研究者就利用了一种融合抑制肽[SARSHRC-PEG4]2-chol。研究者利用病毒样颗粒和靶向外膜囊泡模拟病毒与细胞融合，在胰蛋白酶处理下，两者发生融合，产生荧光，通过外加肽抑制剂加以阻断。这种膜融合过程受温度影响，在4℃时刺突蛋白与受体结合，但不发生构象转变。
利用冷冻电子断层扫描技术，研究者分析S2延伸中间体构象，发现该区域仍能保持相当的灵活度。融合肽抑制剂主要是通过将S2锁定在部分折叠构象，从而起到阻止病毒进入的作用。
最后研究者基于CryoET数据重构了刺突蛋白融合的动态过程，首先刺突蛋白结合受体，S2激活伸长，S1释放，S2重新折叠形成部分折叠的中间态，最后才转变为膜融合后构象。
文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo3153
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