Angew：光/镍共催化芳基卤化物与胺甲酰氯的亲电偶联反应合成（杂）芳基酰胺

导读

近日，印度理工学院孟买分校(Indian Institute of Technology Bombay) Debabrata Maiti课题组发展了温和的光/镍共催化反应体系，利用（杂）芳基溴化物或氯化物与胺甲酰氯的交叉亲电偶联反应实现了酰胺骨架的构建。反应可以兼容一系列杂环骨架以及药物分子骨架，具有良好的实用性。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

鉴于酰胺骨架的重要性和应用性，探索其高效合成方法是十分必要的。近些年，利用过渡金属催化的有机卤，一氧化碳和胺的三组分偶联酰胺化过程得到了广泛的发展(Figure 1a)。然而，反应中需要使用有毒的一氧化碳气体以及需要较高的压力限制了此类反应的实际应用。此外，反应通常需要较高的温度，从而限制了底物适应性以及敏感官能团的兼容性。因此，探索高效、温和的催化体系实现酰胺骨架的构建具有重要的意义。

为了改进现有方法的不足，利用可见光和金属共催化实现酰胺骨架的构建得到了广泛的关注。Melchiorre课题组近期报道了光/镍共催化，利用4-胺甲酰基-1,4-二氢吡啶衍生物作为胺甲酰基自由基源来构建碳酰胺(Figure 1a)。然而，此反应所需的胺甲酰基自由基前体的合成步骤较长，且此方法不能兼容（杂）芳基溴化物。而目前在商业可得的芳基卤化物中芳基氯化物是最多的且广泛存在于天然产物和药物相关分子中(Figure 1b)。因此，发展温和的催化体系利用芳基氯化物或者芳基溴化物一步实现酰胺骨架的构建具有很好的实用价值。最近，印度理工学院孟买分校Debabrata Maiti课题组发展了温和的光/镍共催化反应体系，利用（杂）芳基溴化物或氯化物与胺甲酰氯的交叉亲电偶联反应实现了酰胺骨架的构建（Scheme 1c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先选用4-溴苯腈1a和N，N-二甲基胺甲酰氯2a作为模板底物进行条件筛选，发现当使用Ir[(dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (1.0 mol%), 三（三甲基甲硅烷基）硅烷TTMSS (2.5 equiv.), NiBr2.glyme (5.0 mol%), dtbbpy (6.0 mol%), 四甲基胍（tetramethylguanidine, TMG）(3.0 equiv.), CH3CN (1.5 mL), Blue LEDs照射下反应24 h可以以78%的分离产率得到相应的产物4。为了对反应机理有更深入的理解，作者进行了CV和磷光淬灭实验。CV实验表明，激发态的光催化剂*Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6并不能够还原胺甲酰氯为胺甲酰基自由基。磷光淬灭实验再次表明胺甲酰氯与激发态的光催化剂之间并没有相互作用。此外，磷光淬灭实验表明TTMSS也不能使光催化剂*Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6的强度降低，这就排除了两者之间的相互作用。接下来，作者分别合成出了Ni(0)与ArBr氧化加成络合物B1和Ni(0)与ArCl氧化加成络合物B2来尝试淬灭激发态的光催化剂。实验结果表明B1和B2与激发态的Ir光催化剂之间通过三线态-三线态能量转移或者直接单电子转移产生激发态Ni(II)络合物，或者在氧化时产生Ni(III)络合物。为了探索Ni(II)络合物的确切转化方式，作者进行了直接激发试验(Figure 2a)和Ni(II)络合物的计量反应实验(Figure 2b)。实验结果表明（杂）芳基溴化物的转化可能涉及能量转移（EnT）机理，而（杂）芳基氯化物的转化可能设计单电子转移（SET）机理。此外，作者通过紫外-可见光谱得出在加入TMG后，Ni(II)络合物在500-800 nm处完全消失。这表明体系中的TMG不仅仅作为碱，还可作为还原剂使Ni(II)催化剂还原成活性的Ni(0)催化剂(Figure 2c)。

通过上述实验结果，作者提出了可能的反应机理。首先，在碱促进下Ni(II)被还原成Ni(0)活性物种A，随后A与芳基卤化物发生氧化加成得到Ni(II)中间体B。与此同时，光催化剂C(Ir[(dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6)在可见光照射下吸收光子得到三线态激发态络合物D。D可以与Ni-ArBr氧化加成络合物B1发生能量交换得到光敏Ni(II)络合物E1*。随后E1*发生均裂得到Ni(I)络合物F1和溴自由基并再生光催化剂C(Figure 2d)。对于芳基氯化物参与的反应，*Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)+可以通过SET路径实现Ni(II)络合物B2的氧化得到Ni(III)中间体E2(Figure 2e)。随后中间体E2发生光解生成氯自由基和Ni(II)物种F2。接着，产生的卤自由基会与TTMSS发生HAT过程得到亲核硅基自由基H。随后H从胺甲酰氯2中攫取氯原子形成关键的胺甲酰基自由基中间体I。接着胺甲酰基自由基I分别与Ni(I)物种和Ni(II)物种结合得到相应的Ar-Ni(II)-CONMe2络合物J1和Ar-Ni(III)-CONMe2络合物J2。随后通过还原消除得到目标酰胺产物并形成基态Ni(0)物种A和Ni(I)物种K。最后，Ni(I)中间体K通过SET过程被具有较高还原性的Ir(III)光催化剂L还原再生低价Ni催化剂A和基态光催化剂C，完成催化循环。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在筛选出最优条件和对机理进行探索后，作者首先对芳基卤化物的底物适用范围进行探索（Scheme 1）。实验结果表明芳基卤对位不论吸电子基（三氟甲基、氰基、酯基、酮、氟、磺酰基）还是给电子基或电中性基团均可兼容此转化。此外，间位或邻位取代的芳基卤化物展现出较好的兼容性。高兴的是，多环芳基溴化物也可以成功的参与反应，以62-72%的产率得到产物28-31。值得注意的是，药物或天然产物所衍生出的芳基溴化物也均可以实现此转化，以53-79%的产率得到产物32-37。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者尝试探索杂芳基卤化物的兼容性（Scheme 2a）。实验结果表明，含有吡啶、喹啉、嘧啶、吲唑、噻吩、噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、咔唑、苯并噻唑、吲哚、氮杂吲哚等不同杂环的杂芳基卤化物均具有良好的兼容性。此外，作者还对胺甲酰氯的底物范围进行探索，结果表明不同的胺甲酰氯均具有良好的底物适应性（Scheme 2b）。为了证明此转化的实用性，作者对一些含芳基卤结构的药物分子进行酰胺化衍生（Scheme 2c）。包括抗炎药-吲哚美辛（indomethacin）、治疗血脂水平异常口服药-非诺贝特（fenofibrate）、选择性COX-2抑制剂-依托考昔（etoricoxib）、抗真菌剂-甘宝素（climbazole）、止吐药-晕海宁（dramanine）等均可以通过此反应实现从芳基卤到酰胺的转化。值得注意的是，由于晕海宁分子中即含有芳基氯又含有芳基溴部分，而反应后作者发现反应会选择性的在芳基溴位点处发生，而芳基氯部分可以保持，这为此分子的后续官能团化提供了更多的可能性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者还利用此反应的分子间交叉亲电偶联过程实现了一系列具有生物活性的异吲哚酮分子的合成，证明了此反应体系的兼容性和高效性（Scheme 3）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

印度理工学院孟买分校Debabrata Maiti课题组发展了温和的光/镍共催化反应体系，利用（杂）芳基溴化物或氯化物与胺甲酰氯的交叉亲电偶联反应实现了酰胺骨架的构建。反应具有良好的底物适应性和官能团兼容性，并可以兼容多种杂环骨架以及药物分子骨架，具有较好的实用性。控制实验表明不同的芳基卤化物参与反应经历不同的反应路径，对于（杂）芳基溴化物来说主要涉及EnT路径，而对于（杂）芳基氯化物主要涉及SET路径。此反应使用硅自由基中间体的攫卤模式，可以直接利用商业可得的胺甲酰氯来产生胺甲酰基自由基，从而实现酰胺化过程。

文献详情：

Sudip Maiti, Sayan Roy, Pintu Ghosh, Aashi Kasera, Debabrata Maiti*. Photo-Excited Nickel-Catalyzed Silyl-Radical-Mediated Direct Activation of Carbamoyl Chlorides To Access (Hetero)aryl Carbamides. Angew. Chem. Int. Ed. 2022. https://doi.org/10.1002/anie.202207472.