“站在小鼠的肩膀”上看“人类免疫”​

撰文 | Qi

尽管小鼠模型已经为我们提供了现代免疫系统的大量信息，但在有关遗传异质性或微生物影响方面仍存在明显的局限性，且作为人类疾病或疫苗接种结果的模型，也不太具备预测价值。尽管有一致的尝试来弥补这些缺陷，但在技术和概念进步的推动下，人类研究的迅速兴起有望填补这些空白，并提供有关人类疾病和疫苗接种反应的直接信息。人类免疫方面的工作已经为基础免疫学提供了重要的额外视角，例如克隆缺失对自我耐受的重要性，尽管仍然存在许多挑战，但“人类模型”似乎不可避免地会在继续向我们提供有关免疫系统的信息甚至允许发现新机制。

2022年8月9日，来自斯坦福大学医学院的Mark M. Davis和Kwat Medetgul-Ernar在Immunity杂志上发表了一篇题为Standing on the shoulders of mice的观点文章，他们在这里提出要重视小鼠和人类免疫学的解剖及遗传差异，重视对人类免疫的直接研究。

一、小鼠模型过时了吗？

自Snell在1940年代后期开发出近交系小鼠品系以来，癌症小鼠模型一直是免疫学家的研究重点，对自身免疫和传染病感兴趣的研究人员也很快加入了进来。到80年代，重组DNA方法和转基因技术以及随后的基因消融等的出现使小鼠疾病模型成为了解免疫系统在几乎所有被认为相关的疾病中的作用的主要途径。然而，许多小鼠转化模型在自身免疫、肿瘤免疫等方面的失败已在多年前被注意到，赛诺菲全球研发主管兼首席科学官Frank Nestle在谈如何看待小鼠模型时说道：“转化药物发现范式正在从以小鼠为先转变为以人为先。” 当前，人们正处于人类免疫学时代，正在利用前所未有的正交数据集（遗传学、单细胞转录组学、蛋白质组学、代谢组学、真实世界临床数据等）来推动转化研究。虽然一些基于机制的小鼠模型保留了相关性，但模拟疾病的小鼠模型正变得越来越“过时”。

二、小鼠模型还值得借鉴吗？

人类和小鼠共享许多对人类功能很重要的基因和细胞类型，比如T细胞受体和免疫球蛋白基因中相同类型的 V、D和J基因片段，许多相同或相似的细胞因子受体、TLR和MHC分子等，但一个众所周知的例外是HLA分子仅在激活的人类T细胞上表达，而在小鼠中是看不到的。翻译后修饰也可能存在重大差异，但这更难全面评估。另外，人和小鼠之间与免疫系统相关的组织和器官的结构表明存在功能差异，例如皮肤、脾脏和胸腺，举例来说，人类皮肤比小鼠皮肤厚得多，有5-10个细胞层，而小鼠只有2-3个细胞层。除此之外，就环境暴露而言，人类的生活也比近交系小鼠要复杂得多。为了避免小鼠疾病对研究造成的破坏，人们多在严格的SPF条件下饲养小鼠，必要时还会通过剖腹产来重新获得小鼠的超清洁方法，因此缺乏持续的微生物暴露也是一个值得注意的问题，McCune等人在1988年引入了严重的人类联合免疫缺陷（SCID-Hu），尽管是可以忠实地模拟人类反应的“人源化”小鼠，但B细胞反应的准确获取仍然存在问题。

三、人类有新的免疫机制吗？

由于人们的低繁殖力和达到性成熟所需的长时耗，我们有理由期待人类可能存在独特的免疫机制。如果它们存在，我们该如何找到它们？一种方法可能是重新利用小鼠和人类之间共享的基因，因此在小鼠和人类之间具有不同表达模式的169个基因可能介导这些潜在的新功能，借助NHLBI网站 (https://www.nhlbi.nih.gov/) 还可以搜索到所有已知基因的非常广泛的物种数据集合。值得注意的是，人类DCs、中性粒细胞和嗜碱性粒细胞中的大量独特基因，可能与在小鼠中对涉及这些细胞的过敏反应和其他人类病理进行建模时遇到的困难有关。简单来说，DCs在收集抗原并将其呈递给T细胞方面发挥着关键作用，并且长期以来一直被认为在人类和小鼠之间存在一定的差异，但究竟如何以及可能产生什么后果尚不清楚。例如，在人类中，TLRs 7和9主要在浆细胞样DCs中表达，因此，这些TLRs的激动剂只能激活这些细胞，而在小鼠中，TLRs 7和9在其他DCs亚群上更广泛地表达。在免疫学中发现其他机制的另一种方法是利用大量人类病原体并了解它们躲避免疫系统的策略。这些机制可能不是人类独有的，但与小鼠模型中常用的少数几种病原体相比，人类病原体的绝对数量表明仍有大量未知信息需要获得。

四、未来我们何去何从?

在过去的两年中，我们都饱受疫情折磨，它能产生如此广泛的健康影响，从微不足道的症状到死亡，我们需要明确为什么理解免疫学的人类方面及其复杂性和广泛的变化是至关重要的，因而即使这种流行病逐渐消退，另一种流行病可能正在某处“伺机而动”。不可否认的是近交系小鼠和过去60多年建立的惊人技术是非常强大且有用的系统，在可预见的未来它将继续成为该领域的中流砥柱。即使在研究新的人类现象时，能够去老鼠身上研究机制和确认假设都具有重要意义，但同样重要的是不要忽略人和小鼠之间的许多差异，无论是遗传上还是解剖上。

对猴子进行研究不失为一种解决方案，但猴子非常昂贵且供不应求。因此，扁桃体或脾脏的人类免疫类器官的出现可能是能够进行所需的机制和假设驱动实验的关键。使用CRIPR-Cas9进行基因修饰的出现也引入了筛选重要基因的强大方法，例如Marson及其同事对CD8 T细胞的全基因组筛选或免疫和肠道类器官的早期工作。总而言之，虽然人类免疫学仍在进行中，但仍有许多潜力和未知领域可供探索，并且凭借小鼠免疫学的强大基础和两个系统之间持续的交互性，不禁要对未来几十年我们将学到的东西保持期待。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.008

制版人：十一

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