2022 ILC热点速递——聚焦肝硬化患者感染

仅供医学专业人士阅读参考

武田医学部和医学界合作，有幸邀请到南方医科大学南方医院陈金军教授，对EASL ILC 2022大会上关于肝硬化患者感染的诊断和治疗进一步解读。

感染是肝硬化常见的并发症，并且是肝硬化患者死亡率的独立预测因子[1,2]。在一项关于肝硬化患者细菌或真菌感染的患病率的全球研究中，48%的感染是社区获得性，26%与医疗保健相关 （入院后48小时内诊断） ，26%是院内感染 （入院48小时后诊断） [3]。国际肝脏大会 （EASL ILC 2022） 中众多专家分享了肝硬化患者并发感染的最新研究进展。

肝硬化住院患者继发性感染的流行病学

特征、临床特征及预后相关因素

细菌感染是肝硬化患者最常见的并发症，细菌感染可能导致免疫麻痹状态 （immune paralysis） ，继而更易引起继发性感染。鉴于肝硬化伴细菌感染患者继发感染的发生率和临床特征数据较缺乏，来自巴西里约热内卢的Gustavo Pereira教授对因肝病并发症住院治疗的肝硬化患者的继发性感染做了主题报告，重点描述了继发感染的流行病学、临床特征及相关预后因素[4]。

研究回顾性分析了225例入院时诊断为细菌感染的肝硬化患者，随访期为3个月或直至死亡或者肝移植。继发感染定义为首次感染后48小时发生的任何感染。研究结果表明，继发感染在肝硬化患者中很常见，93例 （41%） 在院内发生继发感染 （图1） 。原发感染以皮肤感染、自发性腹膜炎 （spontaneous bacterial peritonitis，SBP） 、尿路感染最常见 （25%、23%和20%） 。继发感染部位是呼吸道、未确定部位和SBP （28%、24%和17%） 。继发感染多发生在首次感染后的早期，并且通常发生在首次感染以外的部位 （图2） 。

图1：住院患者继发感染的发生率

图2：原发性和继发性感染的频率和感染类型

SBP：细菌性腹膜炎；SST：皮肤感染；UTI：尿路感染；Lung：肺；undetermined不明原因

入院时慢加急性肝衰竭 （acute-on-chronic liver failure，ACLF） 、非社区获得性感染、肝功能C级和年龄是继发感染的预测因子 （表1） 。继发感染的患者有更高的死亡率 （p＜0.001） 。继发感染 （OR 2.25,95%CI 1.35-3.73,p=0.002） 和MELD-Na （OR 1.1,95%CI 1.06-1.14,P＜0.001） 是死亡的独立预测因子 （表2） 。无论肝病的严重程度如何，继发感染都与较高的死亡率相关。

表1：继发感染发生相关因素的多因素分析

表2：生存相关因素的多因素分析

降低胆固醇酯化可预测医院感染的发展

来自英国的Harriett Fuller教授在此次大会上探讨了脂质代谢途径在肝硬化急性失代偿期 （acute decompensation，AD） 患者中发生医院获得性感染 （Hospital acquired infections，HAI） 的作用，并提出胆固醇酯 （Cholesterol Esters，CEs） 可能是预测AD中HAI的新颖的功能性生物标志物[5]。

研究纳入了56例未被感染且未使用抗生素ATTIRE研究中的患者及20例未被感染且未使用抗生素的非ATTIRE患者 （健康志愿者，healthy volunteers，HV） 5例、门诊难治性腹水患者 （outpatients with refractory ascites，ORA） 5例和住院AD患者10例，建立PLSDA模型，并进行了全血RNA测序，统计了47名基线时服用他汀类药物患者的HAI发生率。

表3：PLDSA模型预测ATTIRE试验中AD患者HAI发生率。CE 18.1.0和CE 18.2.0是PLSDA模型中预测HAI发展的重要因素

图3：SOAT1 mRNA在健康志愿者和急性肝衰竭和难治性腹水患者中的表达

结果显示，发生HAI的中位时间为6天，建立的PLSDA模型可显著预测HAI的发展。只有CEs和鞘磷脂 （Sphingomyelin，SM） 与HAI发生有关。CE 18.1.0和CE 18.2.0是PLSDA模型中对HAI的预测的重要因素 （表3） 。RNA测序显示，与HV相比，AD和ORA患者血液中甾醇O-酰基转移酶1 （Sterol O-acyltransferase 1，SOAT1） 的表达显著降低 （图3） 。基线时他汀类药物的使用对HAI的发生及发展无影响。

此研究结果与AD患者通过SOAT1下调血液胆固醇酯化反应以预测HAI的发展相一致。他汀类药物不影响胆固醇酯化，在PLSDA模型中不能预测HAI状态。CE可能是预测AD患者中发生HAI的新的生物标志物。

腹水细菌DNA和白细胞介素-6（IL-6）

是诊断SBP的很有前途的工具

自发性细菌性腹膜炎 （spontaneous bacterial peritonitis，SBP） 是肝硬化腹水患者最常见的并发症之一。SBP没有明显、可识别的感染源。主要症状可表现为发热、腹痛、腹泻或肠梗阻等，或不典型感染表现，如体温过低、白细胞增多或肝性脑病等不典型症状。腹水中性粒细胞计数 （ascitic neutrophil count，PMN） ≥250/µl是常规的诊断依据[6]。

来自德国的Niklas F Aehling教授探讨了腹水细菌DNA （bactDNA） 或细胞因子水平在优化SBP诊断中可能的作用，表示在SBP诊断方面。bactDNA和IL-6比PMN拥有更高的灵敏度[7]。研究收集了42例患有SBP及56例无SBP的肝硬化患者的腹水和血清，测定血清和腹水中IL-1beta、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10的浓度，对照组纳入21例无肝硬化的健康患者。结果显示：在SBP患者和非SBP患者腹水中检测到BactDNA的概率分别为57.1%和8.9% （p＜0.001） 。所有入组患者中，仅SBP组中4例患者血清bactDNA阳性 （p=0.031） 。与非SBP组和对照组相比，SBP组的血清IL-6水平显著升高。与非SBP组相比，SBP组的腹水IL-6水平也显著升高 （SBP vs非SBP:35293.2pg/ml vs 9865.3pg/ml，p＜0.001）（图4） ，且SBP组患者腹水中TNF-α水平明显低于非SBP患者。ROC曲线分析显示，诊断SBP的曲线下面积为0.685 （图5） 。

图4：根据PMN计数≥250/µl作为SBP诊断标准时，肝硬化患者腹水中细胞因子浓度的散点图。

*p＜0.05，**p＜0.00

图5：将PMN≥250/µl作为诊断标准时，血清IL-6和腹水IL-6诊断SBP的ROC曲线（AUC＝0.685）

此研究表明，bactDNA和IL-6诊断SBP比细菌培养更敏感，可能为很有前途的诊断工具。

总结：

感染直接影响肝硬化的病程进展。 肝硬化患者合并感染时可能会导致更高的死亡率，应当正确、灵活、迅速的使用抗生素，减少细菌耐药性的发生，阻止肾脏损伤的发生。 肝硬化患者体内白蛋白的结构和功能的改变可能导致免疫缺陷和感染风险的增加，通过静脉输注白蛋白可以减轻这种风险 [8] 。 同时，静脉输注白蛋白和适当的使用抗生素是SBP患者减少肾功能损害和死亡风险的标准治疗 [9] 。

全密闭输注系统与人体血管形成一个完全密闭的通路，在输液过程中不需要使用通气管路，隔绝了液体与空气的接触，从而避免了输液被空气污染的危险，降低医院感染风险[10]。

专家简介

陈金军 南方医科大学南方医院第一临床医学院

• 感染内科（肝病中心）副主任兼增城分院肝病科主任

• 主任医师、教授；（学术型）博士研究生导师；博士后合作导师

• 广东省医学领军人才

• 临床工作：肝衰竭及复杂肝硬化的管理，脂肪性肝病的诊治

• 学术任职：广东省精准医学应用学会肝病分会副主任委员兼秘书、广东省感染医师协会副主任委员等

• 研究方向：终末期肝病（肝衰竭，肝病的感染和凝血障碍，门静脉高压），脂肪肝相关肝硬化及门静脉高压等。获得三项国家自然科学基金资助，牵头主持科技部重大专项课题一项。近5年发表SCI论文20余篇。

• 与骆抗先教授共同编著《乙型肝炎.基础与临床》第四版

参考文献：

[1]Arvaniti V,D’Amico G,Fede G,et al.Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis.Gastroenterology 2010;139(4):1246–56.1256.e1-e5.

[2]Dionigi E,Garcovich M,Borzio M,et al.Bacterial infections change natural history of cirrhosis irrespective of liver disease severity.Am J Gastroenterol 2017;112(4):588–96.

[3]Piano S,Singh V,Caraceni P,et al.Epidemiology and effects of bacterial infections in patients with cirrhosis worldwide.Gastroenterology 2019;156(5):1368.e10-1380.e10.

[4]Gustavo Pereira,et al.Secondary infections in hospitalizes patients with cirrhosis:epidemiology,clinical chracteristics and prognostic relevance.2022 ILC.SAT539.

[5]Harriett Fuller,et al.Lipidomics analyses of ATTIRE trial patients’plasma at day 1 demonstrates that reduced cholesterol esterification predicts development of hospital acquired infection.2022 ILC.OS151.

[6]Fernández J,Bauer TM,Navasa M,Rodés J.Diagnosis,treatment and prevention of spontaneous bacterial peritonitis.Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol.2000 Dec;14(6):975-990.

[7]Arno Hagenunger.et al.Ascites bacterial DNA and IL-6 are promising tools in the diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis.2022 ILC.SAT528.

[8]O’Brien AJ,Fullerton JN,Massey KA,et al.Immunosuppression in acutely decompensated cirrhosis is mediated by prostaglandin E2.Nat Med 2014;20:518-23.

[9]Sort P,Navasa M,Arroyo V,et al.Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis.N Engl J Med 1999;341:403-9.

[10]胡必杰,等. 中华医院感染学杂志,2005,15(5):497-500.

审批编码： VV-MEDMAT-72568

审批时间：2022年8月

声明：本内容仅针对中国医疗卫生专业人士，旨在向且仅向医疗卫生专业人士提供科学信息，用于个人学习和参考之用。如果您不是医疗卫生专业人士，请勿参与或传播。

- End -

此文仅用于向医学专业人士提供科学信息，不代表平台立场