知名降糖药查出强致癌物，FDA“双标”对待中美企业

8月9日，FDA通过官网发布一则消息：降糖药西格列汀的样品被检测出含有亚硝胺杂质：Nitroso-STG-19（NTTP）。

西格列汀是默沙东旗下用于治疗2型糖尿病的药物，基于西格列汀，默沙东还开发了西格列汀和盐酸二甲双胍的组合产品。这两款药物在三年间，为默沙东带来超160亿美元的收入。

亚硝胺是一类化学致癌物。2013年上海复旦大学医学院研究生黄洋被室友投毒身亡，致毒物便是亚硝胺。据当时检方指控，罪犯投毒用了至少30ml的二甲基亚硝胺，超过致死量10倍以上。

在亚硝胺进行的所有动物实验中，没有一种动物能耐受亚硝胺，不生癌。因而食药界对亚硝胺一直是零容忍态度。

2018年，因缬沙坦原料药中检测出N-二甲基亚硝胺（NDMA）杂质，国内原料药巨头华海药业被FDA明令禁止出口，在欧盟、日本等地的出口也受到限制，导致华海当年盈利跌到谷底。8月11日，华海药业告诉健识局：至今官司也没打完。

但这次，针对默沙东的降糖药查出亚硝胺，FDA采取的态度却温和不少，给出的解决方案为：西格列汀还可以继续用，但需注意用量。

这样的对待方式，双标得很明显。

默沙东药物含亚硝胺：注意用量即可

FDA此次披露出问题的西格列汀，主要指的是默沙东的专利药“捷诺维”，但对旗下同系列产品也会有所影响。

“捷诺维”是全球首款获批上市口服DPP-4抑制剂，2006年经FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病。这款药物的反响不错，2007年时销售额达到6.68亿美元，上市三年营收便轻松突破10亿美元的大关。

基于“捷诺维”的市场表现，2007年，默沙东又开发出了西格列汀二甲双胍“捷诺达”，后续还推出了缓释剂型。中国国家药监局在2010年3月批准“捷诺维”在中国上市。

全球范围来看，“捷诺维”是这一系列西格列汀类药物的营收主力。据默沙东2021年年报，2019年、2020年和2021年“捷诺维”全球销售额分别为34.82亿美元、33.06亿美元和33.24亿美元。三年间，“捷诺维”和“捷诺达”的合计营收达160.88亿美元。

对于西格列汀含有致癌物的话题，FDA也是投鼠忌器。该药物在美国市场需求量很大，FDA表示担心因药物突然短缺而影响患者生活，只能建议医生在临床中继续使用相关药物，但用量需要控制。

其实西格列汀系列药物销售额已经在下滑了。今年上半年，默沙东“捷诺维”的销售额达15.35亿美元，同比减少2%；而“捷诺达”销售也下降了4%。这是因为西格列汀正面临专利悬崖。

默沙东在2022年中报披露，两款西格列汀药物在美国的市场独家经营权截止到2023年1月。默沙东正在积极推动相关产品的“盐/多晶型专利”生效，如果顺利，可将专利延长至2027年。

中国这边，2022年7月这款药物的化合物专利到期，所有专利到期要到2024年。Pharma ONE数据库数据显示，2021年中国市场西格列汀制剂销售额达到34亿元。

目前，国内已有科伦药业、石药、正大天晴、甘李药业等企业获批了磷酸西格列汀仿制药。其中一家企业告诉健识局：受专利所限，现在产品无法销售。最早也要到2024年上市。

华海缬沙坦事件：被FDA打压

默沙东的药物发现了亚硝胺杂质，没有被立即下架，比中国的华海药业命运好多了。

2018年6月，美国一家缬沙坦产品生产商Prinston制药公司向FDA指出：华海药业提供的原料药中发现了一种名为N-亚硝基二甲胺（NDMA）的化学物质。

2018年7月份，华海药业发布公告，承认了缬沙坦原料药中确实存在NDMA，“含量极微”。同时，华海明确表示相关原料药“均严格按照各供应所在国的GMP标准和注册法规要求合规生产，该原料药单个未知杂质含量及总未知杂质含量两项指标一直符合ICH的标准。”

在药品中含亚硝胺，当时还是个突发事件，各国的注册法规对于因生产工艺产生的这种杂质均没有明确的标准界定。

华海药业当时是全球缬沙坦的主要供应商，发生了亚硝胺事件后，美国、欧盟、日本等地区都开启了对缬沙坦原料药的严查，华海药业的相关产品一波又一波地被召回。

FDA的打击最为严厉。2018年9月，FDA宣布禁止华海药业川南生产基地生产的所有原料药及原料药制成的制剂产品出口至美国。随后意大利及欧洲药品管理局官方公告称，禁止华海药业缬沙坦原料药及中间体向欧洲市场供应。

与此同时，美国消费者开始在法庭上针对华海药业提起诉讼。一时之间，华海药业成为众矢之的，公司业绩也随之受到严重影响：自2015年以来，华海药业净利润都没有低于4个亿，2017年更是达到6.24亿元；但2018年，净利润直降到1.35亿元。

国家药监局也快速采取了应对，发布公告要求重庆康刻尔制药有限公司等5家药企停止使用华海药业缬沙坦原料药，并要按规定召回相关药品。

2020年5月，国家药监局发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术直导原则（试行）》的通告，进一步把控药品的安全和质量，直接诱因正是华海事件。

2019年12月时，华海药业在欧盟的出口得到恢复；2021年11月，华海药业公告称，收到FDA对华海药业川南原料药生产基地的进口禁令解除函。

禁令解除并不意味着缬沙坦事件的告终，华海药业在美诸多诉讼仍在进行中。2021年年报中华海药业表示：由于涉及国际仲裁，律师认为此案的程序处理可能需耗时二到三年。

厂家确实应该为过错付出代价。但FDA对西格列汀和缬沙坦原料厂商的不同态度，差别未免太过明显。

撰稿｜烟酰胺

编辑｜江芸 贾亭

运营 | 廿十三

插图 | 视觉中国

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