一文读懂：子宫内膜癌新分子分型

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解决病理“疑难杂症”

根据传统的肿瘤组织学分类（WHO，2014），子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）可按其形态特征分为8类：子宫内膜样癌、黏液性癌、子宫内膜浆液性上皮内癌、浆液性癌、透明细胞癌、神经内分泌肿瘤、混合细胞癌、去分化癌和未分化癌。

诚然，该组织学分类与患者预后相关性良好，但由于根据形态分类往往伴随主观差异，因此，其临床应用存在较高的误诊率和漏诊率。

目前，随着肿瘤发病分子机制的深入研究和高通量基因测序技术的快速发展，医疗界逐步开启了病理检查联合分子分型诊疗的新时代。大量研究表明，子宫内膜癌在生物学、组织学和遗传学特征上均存在显著异质性，将免疫组化标志物应用于子宫内膜癌的临床诊疗，对于辅助组织学分类具有重要指导意义。2022 CSCO指南大会上，李力教授指出，在进一步临床决策时，应依据子宫内膜癌分子分型（TCGA/ProMisE）和肿瘤浸润情况，选择适宜的手术/免疫/靶向治疗方案，并精准评估患者预后和复发风险。

TCGA分子分型解读

2013年，美国癌症基因组图谱（the cancer genome atlas，TCGA）[1]项目应用多平台分析数据库，对373例子宫内膜癌患者而进行基因组、转录组和蛋白组学特征研究，根据突变谱系分为4种分子亚型，包括DNA聚合酶ε（DNA polymerase epsilon，POLE）超突变型、微卫星不稳定型（microsatellite instability，MSI）型、低拷贝（CNL）型、高拷贝（CNH）型，为子宫内膜癌的病理特征和诊疗预后提供了全新见解。

在TCGA分型中：

①POLE位点超突变型在肿瘤的POLE区域具有大量突变（232×10-6/Mb），还常有PTEN、PIK3R、PIK３CA 和 KRAS等突变。POLE超突变型一般具有较高的组织学分级，但该组在4个亚组中预后最好[2]。

②MSI型对应高突变型（18×10-6/Mb），通常由MLH1基因启动子甲基化、反复RPL22移码缺失（特征性突变）、KRAS和PTEN基因突变引起，可见于G1到G3级子宫内膜样癌，多数患者同时诊断Lynch综合征，具有癌症易感性。据TCGA数据显示，28.6%的低级别和54.3%的高级别子宫内膜样癌属于MSI型，然而与POLE超突变型类型，该型患者也普遍预后较好。

③CNL型是子宫内膜癌最常见的亚组，约占子宫内膜癌患者的65%，因此也称子宫内膜癌亚组。该型以低频突变（2.9×10-6/Mb）、微卫星稳定为特征，主要由分化良好的内皮细胞组成，组织学分类多为G1和G2级子宫内膜样癌。通常认为，CNL型预后介于MSI型和CNH型之间。

④CNH型又称为浆液性癌亚组，主要由浆液性癌组成，还包括5.0%的低级别子宫内膜样癌、19.6%的高级别子宫内膜样癌（发病率显著增高，可达21.3%）。CNH型患者常有重复的TP53（90%）、FBXW7和PPP2R1A突变，偶发PTEN和KRAS突变，具有低突变率（2.3×10-6/Mb）和高拷贝数的特征。由于p53蛋白改变后，不仅丧失肿瘤抑制功能，而且致癌性（增殖、侵袭、耐药）显著上升，因此，CNH亚组往往预后不良。

据PORTEC-3研究 [3] 显示，对于POLE超突变型和MSI型患者，无论是否放化疗都具有较好的RFS，5年无复发生存率分别达90%、72%，因此推荐省略辅助治疗。 此外，Bellone等人 [4] 的研究发现，POLE超突变型患者的免疫微环境中富含PD-1和PD-L1抗体，且肿瘤常有CD8+和CD4+T淋巴细胞浸润，故成为受益于免疫抑制治疗的候选对象。 同时，由于CNL型患者的孕激素受体表达增加，因此内分泌治疗对CNL患者可能具有临床获益。 而CNH与浆液性癌的重叠度，则提示更应采取化疗或免疫联合治疗手段改善该型患者的RFS。

ProMisE分子分型解读

尽管子宫内膜癌的TCGA分子分型对临床实践具有重要意义，但由于其检测费用高昂、流程冗杂，难以在临床上广泛应用，因此，研究人员一直致力于该分型的改良工作。2015年，Talhouk等人[5]提出在检测手段上更为便利的ProMisE分类系统，通过DNA错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白IHC检测和基因测序鉴定POLE相关突变，并以p53 IHC状态代替拷贝数检测，重现了TCGA生存曲线，并能够尽早识别Lynch综合征。因此，PriMisE分型方法相对简易地区分出了4种与TCGA分型相对应的亚组，即DNA错配修复缺失（mismatch repair-deficient， MMR-D）亚组、聚合酶ε核酸外切酶突变（polymerase-Epsilon exonuclease domain mutations， POLE EDM） 亚组、p53 突变型（p53 abnormal， p53 abn）亚组和P53野生型（p53 wild type，P53 wt）亚组。

目前，ProMisE分型方法因其精准、快速的特点，且弥补了TCGA分型的不足（不适用于小活检和石蜡包埋组织），被临床诊疗领域广泛接受，已显示出良好的应用前景，得到CSCO指南大会推荐。

图1 ProMisE分子分型步骤

在ProMisE分型中：

①MMR-D亚组经MMR蛋白IHC检测，常表现为单个或多个MMR蛋白有缺失。在临床病理特征上，MMR-D亚组患者常伴子宫肌层浸润和脉管累犯，脉管累犯比例可与p53 abn亚组相当，而远高于其余两个亚组，患者多见于以下两种情况：散发性子宫内膜癌和Lynch综合征患者。

②POLE EDM 亚组在POLE核酸外切酶基因第9~14号外显子区域存在突变，其中PTEN是评估POLE突变的最主要指标。但是，由于PTEN突变几乎和POLE突变共存于所有TCGA超突变型中，因此，ProMisE分型仅采用POLE突变鉴定进行来筛查。与TCGA分型的POLE位点超突变型一致，POLE EDM亚组患者预后最佳[6]。

③p53 abn亚组的分类标准为p53蛋白免疫组化检测，若p53蛋白在超过70%的癌细胞中表达或完全缺失，则判读为p53 abn亚组；该亚组患者通常高龄、体弱，组织学表现为高分级、高分期的非内膜样癌，同时有高侵袭性特征（如子宫肌层浸润、淋巴结转移及脉管累犯等），因此，该亚组患者预后最差[7]，无论其组织学类型如何，均应采取化疗或辅助放疗改善患者生存。

④p53 wt亚组无其余任何亚组特征性改变，病理特征更倾向于临床早期和子宫内膜样癌，组织学分级多为高中分化。此外，浆液性癌和癌肉瘤中也有部分p53 wt亚组患者，一项小样本研究显示，该亚组占比分别为20%（2/10）和33.3%（1/3）[8]。总体而言，该亚组患者预后仅次于POLE EDM亚组[9]。

当下，子宫内膜癌的分类已经从单纯 的形态组织学分类，逐步过渡至分子遗传学上的TCGA分型，目前又简化至便捷、精准的ProMisE分类方法。 将分子分型和组织学分型、肿瘤分级、浸润深度、LVSI、转移程度等因素联合报告，有助于优化诊断及预后评估，更有针对性对子宫内膜癌患者展开精准化、个体化诊疗。

参考文献：

1. Kandoth C， Schultz N， Chemiack AD， et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma[ J]. Nature，2013，497（7447）：67 -73.

2. Meng B，Hoang L N，McIntyre J B， et al．POLE exonuclease domain mutation predicts long progression free survival in grade 3 endometrioid carcinoma of the endometrium[J]．Gynecol Oncol，2014，134（1）：15-19．

3. León-Castillo A，et al.（2020）. Trans PORTEC consortium. Molecular Classification of the PORTEC-3 Trial for High-Risk Endometrial Cancer：Impact on Prognosis and Benefit From Adjuvant Therapy. J Clin Oncol.

4. Bellone S，Bignotti E，Lonardi S，et al. Polymerase ε（POLE） ultramutation in uterine tumors correlates with T lymphocyte infiltration and increased resistance to platinum-based chemotherapy in vitro[J]. Gynecol Oncol，2017，144（1）：146-152.

5. Talhouk A， Mcalpine JN. New classification of endometrial cancers：the development and potential applications of genomic-based classification in research and clinical care [ J ]. Gynecol Oncol Res Pract， 2016，3（1）：14.

6. Church D N，StellooE， Nout R A， et al. Prognostic significance of POLE proof reading mutation sin endometrial cancer [J]. J Natl Cancer Inst ，2015，107（1）：402.

7. Talhouk A， Mcconechy M K， Leung S， et al. Confirmation of ProMisE ：A simple， genomics-based clinical classifier for endometrial cancer[J]. Cancer，2017，123（5）：802-813.

8. 孙丽丽，刘格丹，贾楠，等. 不同分子分型的子宫内膜癌临床病理特征分析[J]. 肿瘤预防与治疗，2022，35（5）：435-441.

9. Talhouk A， Mcconechy M K， Leung S， et al. A clinically applicable molecular-based classification for endometrial cancers[J]. Cancer，2015，113（2）：299-310.

本文首发：医学界病理频道 本文作者：饮乐多 审核专家：董林教授 中国医学科学院肿瘤医院 责任编辑：Sweet

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