ACS catal.：可见光氧化还原催化烷基砜与偕二氟烯烃的脱磺偶联

导读

日本名古屋大学Cathleen M. Crudden教授和Masakazu Nambo教授合作报道了可见光氧化还原催化叔烷基砜与偕二氟烯烃的还原脱磺酰基偶联反应，成功实现热力学不稳定的E-氟烯烃的合成（Scheme1C）。相关成果发表在ACS Catal.上。

正文

氟原子因其独特的理化性质而广泛存在于各类药物分子中，氟原子的引入能够提高化合物的亲脂性和代谢稳定性，从而达到增强药物分子活性的目的。单氟烯烃是一类重要的合成砌块，因其能够作为酰胺的生物电子等排体而被广泛应用于药物分子设计中，单氟烯烃的引入在不同程度上改善化合物生物活性和代谢稳定性（Scheme1a）。偕二氟烯烃是一种来源丰富且易于制备的合成砌块，可通过与各类亲核试剂或自由基前体（如卤代烷、氧化还原活性化合物和烷烃）进行脱氟官能团化来合成单氟烯烃（Scheme1b）。

近年来，诸多有机化学家致力于研究砜在各类催化反应中的应用，Crudden/Nambo课题组、Sengoku/Yoda课题组和Chatterjee课题组的研究表明，烷基砜经Zn和1,10-菲咯啉促进的单电子还原反应或可见光-诱导还原反应能够得到烷基自由基，而所得烷基自由基能够与各种丙烯酸酯衍生物发生Giese型反应，但这些反应的底物范围仍然有限。

基于此，日本名古屋大学Cathleen M. Crudden教授和Masakazu Nambo教授合作报道了可见光氧化还原催化叔烷基砜与偕二氟烯烃的还原脱磺酰基偶联反应，成功实现热力学不稳定的E-氟烯烃的合成（Scheme1C）。相关成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.2c02233）。

（图片来源：ACS Catal.）

基于课题组的前期研究，作者以3-苯基-1,1-二甲基丙基-1-苯基四氮唑砜（1a）和偕二氟苯乙烯（2a）作为模型底物，对光催化剂、添加剂和牺牲剂进行了筛选（Table 1）。首先，作者发现以[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbpy)]PF6为催化剂、三乙胺为牺牲剂时，反应产率为70%且E/Z比为86:14。而在不加入光催化剂或牺牲剂时，反应并不发生，表明两者对该反应是必不可少的。接着，作者用DIPEA、TMEDA替换三乙胺或将NH4Cl替换成NH4PF6，抑或是不加入NH4Cl时，发现反应虽能保持良好的E/Z比，但反应产率显著降低（29%-56%）。然后，作者尝试将四氮唑替换成苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、吡啶基和苯并噻唑基时，发现反应产率显著下降。最后，作者又尝试改变反应浓度或提高添加剂当量，发现反应在保持优异E/Z比的同时，反应产率也显著提高。经过筛选，作者确定了[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbpy)]PF6 (1 mol %)为光催化剂、NH4Cl（3 eq.）为添加剂、三乙胺（6 eq.）为牺牲剂、MeCN（0.2 M）为溶剂和蓝光照射的最佳反应条件。

（图片来源：ACS Catal.）

在最优反应条件下，作者考察了偕二氟烯烃底物的官能团兼容性（Table2）。结果显示，当偕二氟苯乙烯底物的苯环上带有苯基和4-氯苯基时，反应能以83%-85%的分离产率和85:15的E/Z比得到目标产物（3aa-3ab），而以酯基和氰基等吸电子基为取代基时，反应产率仅为30%-47%，但E/Z比>90:10（3ac-3ad）。此外，反应能够耐受杂环底物和稠环底物，能以52%-76%的产率和良好的E/Z比得到目标化合物（3ae-3aj），但以1,1-二氟-2,2-二苯基乙烯为底物时，反应仅以37%的产率得到四取代单氟烯烃产物3al。除此之外，当偕二氟苯乙烯底物的苯环上带有电中性或富电子取代基时，反应产率为48%-74%，但却高选择性得到Z-型产物（3am-3ap）。

（图片来源：ACS Catal.）

作者继续考察了三级砜底物的官能团兼容性（Table3）。结果显示，当Ar为3-苯并噻吩时，非环状带有甲硅氧基、氯基、缩醛基、酯基和烯基时，反应能以高E-型选择性得到目标产物（3bh-3gh），环状底物同样适用于该反应，能以51%-60%的反应产率和> 98:2的E/Z比得到目标产物（3bh-3ih）。但当底物为二级烷基砜时，发现反应产率和选择性均显著下降（3kh）。

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最后，作者对该反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。作者利用HCl水溶液处理3dh，能以80%的产率得到苯并噻吩氟代环庚三烯8。此外，叔丁醇酯取代的E-氟代烯烃化合物3fh经HCl水解、酰氯化和Friedel-Crafts酰基化以90%产率得到环酮9。最后，化合物3gh经AgOTf和RuCl3催化发生关环反应得到化合物10。衍生化研究说明了氟代烯烃产物可以作为中间体来合成其他结构，进一步证明了该合成方法的实用价值。

（图片来源：ACS Catal.）

紧接着，为了理解该反应的反应机理，作者进行了一系列对照实验（Figure1）。在光催化剂存在的条件下，作者改变砜底物（1a）、偕二氟烯烃底物（2a）和三乙胺的浓度（Figure1a），发现偕二氟烯烃（2a）和三乙胺能够淬灭Ir光催化剂的激发态。而在没有三乙胺的情况下，发现并没有观察到1a和2a的转化，作者推测反应可能是由Ir(III)复合物通过在光照下利用三乙胺进行还原淬灭生成 Ir(II)复合物而引发的。此外，作者通过自由基加成到其它缺电子烯烃上的反应证明了三级自由基物种的产生（Figure1b）。首先，在标准条件下，化合物1a与4-乙烯基吡啶11反应以74%的产率得到相应产物12。此外，化合物1a与α-三氟甲基苯乙烯13反应得到了化合物14。结果表明，反应过程包括对烯烃的自由基加成，然后通过逐步单电子转移(SET)过程消除氟化物。

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接下来，作者研究了该反应是如何控制立体选择性的（Figure2）。首先，在标准反应下，作者通过1H NMR观察反应转化率和产物的E/Z比（Figure2a）。在初始阶段，Z-3aa是主要产物，而随着反应的进行，E-3aa含量逐渐增加，直到产物E/Z比完全逆转。说明异构化反应可能是Ir-催化的。接着，为了探讨反应条件对异构化的影响，作者以 (Z)-氟代烯烃(15-17)为反应，在不含砜的标准反应条件下观察E-型产物的含量变化（Figure2b）。结果显示，在3-苯并噻吩基取代底物15能够在50分钟内几乎完全转化成相应的(E)-氟代烯烃，化合物16同样能够迅速发生异构化，但最终E/Z比为70∶30，并不能达到完全转化。而对甲苯基取代的(Z)-氟代烯烃17的异构化很慢，仅达到40%。为了研究Ir催化剂对烯烃的光催化异构化的影响，作者仅用Ir催化剂和光照条件处理Z-型底物。结果显示，Ir-催化剂不仅参与催化偶联反应，而且能将产物光异构化成较不稳定的异构体，而异构化的程度取决于氟代烯烃上芳基取代基的性质和最初形成的产物的E/Z异构化速率（Figure2c）。

（图片来源：ACS Catal.）

基于DFT计算结果（Figure3），作者对反应机理提出假设（Figure4）。首先，在可见光照射下，三乙胺对光激发的Ir(III)复合物进行还原淬灭得到Ir(II)复合物，其与烷基砜1反应得到砜阴离子自由基20，并伴随着Ir(III)复合物的再生。然后，自由基20发生裂解产生亚磺酸根阴离子和烷基自由基，后者对偕二氟烯烃2进行加成形成中间体21，并得到电子生成阴离子中间体22。最后，阴离子中间体22发生氟消除得到热力学稳定的Z-型异构体(Z)-3，并在Ir-催化下发生异构化，得到 (E)-3作为主要产物。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

总结

日本名古屋大学Cathleen M. Crudden教授和Masakazu Nambo教授合作报道了一类可见光氧化还原催化叔烷基砜与偕二氟烯烃的还原脱磺酰基偶联反应，成功实现了热力学不稳定的E-氟烯烃的合成。该反应条件温和、官能团兼容性良好且立体选择性高，产物还可通过反应衍生为其他常见的官能团，在药物化学和有机合成中具有实用性。

文献详情：

Masakazu Nambo*,Koushik Ghosh, Jacky C.-H. Yim, Yasuyo Tahara, Naoto Inai, Takeshi Yanai, and Cathleen M. Crudden*. Desulfonylative Coupling of Alkylsulfones with gem-Difluoroalkenes by Visible-Light Photoredox Catalysis. ACS Catal. 2022. https://doi.org/10.1021/acscatal.2c02233

参考文献：

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[3] Lu, X.; Wang, Y.; Zhang, B. Nickel-Catalyzed Defluorinative Reductive Cross- Coupling of gem-Difluoroalkenes with Unactivated Secondary and Tertiary Alkyl Halides. J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 12632-12637.