杨小鲁团队揭示正常细胞和癌细胞调节氧化还原稳态的分子机制

所有动物都依赖氧气将食物转化为有用的能量。而食物中的营养分子在氧化过程中不可避免地会产生活性氧（reactive oxygen species）。活性氧是具有高度活性的化学物质。在低浓度下，活性氧具有重要的生理功能，包括作为信号分子而调节细胞增殖和生长。然而，在高浓度下，活性氧会修改甚至损坏生命所必需的大分子, 如蛋白质、核糖核酸、和脂质。因此，维持适当的活性氧的水平，从而实现氧化还原的稳态，对于细胞的正常功能和机体的健康至关重要。体内活性氧平衡的破坏与各种生理和病理状况有关，包括癌症、神经退行性变、糖尿病、和衰老。然而，调节细胞里活性氧水平的分子机制至今尚不清楚。另外，肿瘤细胞在起始过程中特别是在转移过程中会产生过量的活性氧，同时癌细胞包括转移性癌细胞能够承受高水平的氧化应激， 然而，我们对其机制了解甚少。

近日，费城—宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的杨小鲁教授领导的研究小组在发表于Science Advances杂志题文G6PD-mediated increase in de novo NADP+ biosynthesis promotes antioxidant defense and tumor metastasis的新研究中，揭示了维持正常细胞和癌细胞中内氧化还原平衡的一个分子调节途径。

这个调节途径中的核心分子是6-磷酸葡萄糖脱氢酶 (G6PD)，一个葡萄糖代谢的主要酶。在细胞简历氧化应激后，G6PD 水平会显着升高。G6PD水平的升高是由一个转录因子 TAp73 介导的。而TAp73 激活则受两条上游途径控制。一条途径涉及另一个转录因子 NRF2。NRF2 抑制 TAp73 的泛素连接酶PIRH2的表达，从而稳定 TAp73 蛋白。另一个途径涉及细胞周期检查点激酶 CHK1和CHK2 及其下游效应分子E2F1。该途径刺激TAp73基因的表达。两种途径都被氧化应激激活。因此，氧化应激导致 TAp73 在翻译后和转录水平上的同时增强，导致 TAp73 水平显着升高，从而也导致 G6PD 的水平的增强。

作者进一步表明G6PD 上调的最重要结果是细胞里还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH)水平的显著增加。细胞的抗氧化能力取决于NADPH水平，因为NADPH是细胞中普遍的还原等效物，为细胞里几乎所有的活性氧降解系统提供终极的还原能力。G6DP 通过两种机制增加 NADPH 水平。G6PD直接激活NAD 激酶的活力，从而加强NADP+的从头合成。同时，G6PD 将 NADP+ 有效的还原为 NADPH。因而，G6PD 介导的 NADPH 水平增加在细胞氧化还原调节中起着核心作用。

总之，作者的这些发现揭示了一个以前不为人知的细胞体系，该体系在氧化应激条件下通过 G6PD 介导的 NADPH的增加来维持细胞里氧化还原的稳态。

另外，作者发现 G6PD 在胰腺癌（一种高度致命的癌症形式）的转移中很重要，从而强调了这些调节途径在肿瘤发生中的作用。同时，作者发现这些通路的激活成分（包括 NRF2、TAp73 、和 E2F1）在人类胰腺癌中的表达普遍升高，而这些通路的抑制成分 PIRH2 在这些癌症中的表达普遍降低，这些变化与胰腺癌的转移潜能和预后不良相关。因此，这种新的氧化还原调节体系被肿瘤细胞所利用，以允许癌细胞的生长和转移。

这项研究的第一作者张阳是杨教授实验室的博士后研究员。其他合著者包括也来自宾夕法尼亚大学的许毅博士，于思翔博士，李津旸博士，Eric J. Brown 教授， 和Ben Z. Stanger 教授，以及普林斯顿大学的Wenyun Lu 博士和Joshua D. Rabinowitz 教授。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授的实验室目前正在招募博士后。实验室主要研究方向为癌症和神经退行性疾病，目前的项目包括抑癌基因p53，代谢和自噬在癌细胞和干细胞里的功能，新型蛋白质质量控制体系，以及这些体系在防止衰老和神经退行性疾病中的作用。

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制版人：十一

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