【科技前沿】间充质干细胞移植治疗作用机制

近年来，间充质干细胞越来越广泛地应用于疾病治疗当中，成为医疗界中的一颗新星，给大量被疾病困扰的人们减轻了痛苦。

间充质干细胞通过直接和间接两种方式发挥作用。直接方式包括归巢、定向分化与多向分化以及旁分泌效应等。间接方式包括双向调节免疫反应和炎症反应、抗氧化应激、抗纤维化、抗凋亡、造血支持作用及参与或促进血管再生、激活内源干细胞增殖分化及患病组织器官已分化的正常细胞去分化，以及抗衰老、抗瘢痕等。

直接方式

人体组织器官功能障碍，如果长期得不到修复，是可能会诱发形成重大疾病。

例如，内分泌系统，当甲状腺功能亢进会发生甲亢；功能不足则会甲减；人体的免疫系统也是，当免疫系统功能降低，可能会导致外部病原体入侵及内部肿瘤细胞逃离“监视”，而当免疫系统过强时，又会有过敏反应。

组织器官功能障碍或结构损伤导致的疾病，是可以通过干细胞移植来修复功能障碍的组织器官或再生损伤的组织器官的。

间充质干细胞归巢现象

人体中的干细胞有个壁龛，或称干细胞龛(Stem cell niche），是干细胞集中储存的部位，平时在体内干细胞龛会维持着成体干细胞处于休眠状态，一旦组织受伤，周围的微环境就会传递信号给成体干细胞，引起成体干细胞的自我更新和分化，去修复受损的组织。

而通过静脉回输的间充质干细胞，在体内则需要被调动到受伤的组织周围发挥功能。因此，干细胞需要一个帮它导航定位的“GPS”，而这种能力就是干细胞的“归巢现象”。

在一些全身性损伤（如系统性红斑狼疮和创伤性多器官功能不全）和局部创伤（如脊柱损伤和皮肤损伤) 等涉及组织细胞变性、坏死、缺失的疾病治疗中发现，无论是通过浅表静脉输入、血管介入、腔隙注射还是定位移植的脐带间充质干细胞，均可见到有部分细胞迁移、归巢至损伤组织中。

定向分化与多向分化

我们知道，干细胞它是一类具有自我复制和多向分化能力的细胞。

间充质干细胞是目前科学界得到最多研究的干细胞。间充质干细胞虽不能发育成完整个体，却能够多向分化产生多种类型细胞，包括心肌细胞、 神经细胞、干细胞、上皮细胞、肺细胞、肌腱细胞、软骨细胞等。

间充质干细胞通过直接移植或归巢到患病组织器官，到达受损的组织器官在特定微环境诱导下，通过分裂增殖、分化发育为与受损组织器官细胞种类相同的细胞。

在这个过程中，干细胞通过某一微环境诱导，基因组发生重编程，发育形成某一组织类型细胞，进行定向分化；或者通过不同微环境诱导，分别发育形成不同组织类型细胞，进行多向分化。

定向分化和多向分化是衡量干细胞移植是否成功的关键，只有成功地进行定向分化和多向分化，才有可能治愈疾病。

旁分泌作用

间充质干细胞的旁分泌效应，是指干细胞能够表达、合成、分泌各类生长因子、细胞因子、调节因子、信号肽等多种深生物活性分子，来调节代谢、免疫、细胞分化、增殖、迁移、营养、凋亡等活性因子，并通过这些因子平衡了机体的内稳态，为干细胞免疫调节、抗凋亡等提供了适宜的环境。

说得通俗点，间充质干细胞的旁分泌作用就是通过释放有用的物质，从而达到修复机体的效果。

间充质干细胞的旁分泌效应近年来备受重视。2017年，国际著名期刊Stem Cell上发布了一篇文章，通过临床试验证实间充质干细胞对骨关节炎的改善效果，35例软骨缺损的病人在通过异体间充质干细胞混合自体软骨组织治疗后全部获得改善，并且研究者对临床结果总结后认为移植的间充质干细胞通过旁分泌效应刺激了病人自体组织的修复。

间接方式

间充质干细胞通过直接和间接两种方式发挥治疗作用。其中间接方式包括双向调节免疫反应和炎症反应、抗氧化应激、抗纤维化、抗凋亡、造血支持作用以及抗衰老、抗瘢痕等。

间充质干细胞移植治疗作用机制的间接方式主要也是源自其自分泌、旁分泌及远程分泌的这些种类繁多的细胞因子。

按照主要功能划分，间充质干细胞可分泌的细胞因子包括以下这几种：

①生长因子类；②集落刺激因子类；③趋化因子类；④白细胞介素( interleukin，IL) 类；⑤干扰素( interferon，INF) 类；⑥神经营养因子类；⑦ 转化生长因子 ( transforminggrowth factor，TGF) 类；⑧肿瘤坏死因子( tumornecrosis factor，TNF) 类；⑨酶类酶。

双向调节免疫反应和炎症反应

间充质干细胞具有强大的调节炎症反应和免疫反应功能。由于免疫原性低，间充质干细胞对固有免疫（先天免疫）和适应性免疫（特异性免疫）的多种效应细胞都具有显著的免疫调节作用。

在机体内炎症微环境中大量促炎因子的诱导下，不同种类、浓度的炎症介质诱导间充质干细胞时，会表现出截然相反的免疫调节作用。

间充质干细胞就像免疫环境的一个调和剂: 当炎症反应加强时，它会抑制免疫反应; 当炎症反应减弱时，它又会促进免疫反应。

通过对免疫反应、炎症反应的调节作用，间充质干细胞可以在一些自身免疫性疾病和各种炎症性疾病，譬如移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、创伤性系统性炎症等病症中发挥很好作用。

抗氧化应激、抗纤维化、抗凋亡

什么是氧化应激？是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。

间充质干细胞可以分泌超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等抗氧化剂等，缓解了因氧化应激造成的各种损伤。多项研究表明，在给亚健康人群输注间充质干细胞后，精神状态变好、睡眠改善并且食欲增强体能增加，这些都可能跟间充质干细胞的抗氧化应激能力有关。

器官纤维化是一种严重疾病。发生纤维化后，实质细胞减少，纤维结缔组织增多，导致器官结构损伤、功能减退甚至衰竭。间充质干细胞可分泌多种细胞因子，通过调节免疫反应和炎症反应，减少促纤维化因子和胶原蛋白沉积，具有抗纤维化作用，在治疗肺、肝、肾等器官纤维化上间充质干细胞表现出了非常好的应用前景。

最后，间充质干细胞分泌的一些细胞因子，譬如 VEGF、胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子等，有阻止受损组织器官的细胞发生凋亡，促进组织器官修复再生的作用。

造血支持作用及参与或促进血管再生

间充质干细胞分泌的多种细胞因子（如基质细胞衍生因子、VEGF等）可以促进造血干细胞的增殖和分化，从而增强造血功能。

同时，间充质干细胞本身能够分泌的VEGF，可有效地促进血管再生，改善血液循环；间充质干细胞具有异质性特性，在一定条件下可以分化为内皮细胞，这些细胞进入组织器官损伤部位后同样也具有血管再生作用，这些因素都表明间充质干细胞能直接或间接的促进损伤的组织器官血管再生。

展望

间充质干细胞在临床上应用范围非常广阔，包括血液系统疾病、神经系统疾病、消化系统疾病、心血管系统疾病、呼吸系统疾病、骨骼系统疾病、内分泌系统疾病、免疫系统疾病、泌尿生殖系统疾病，以及抗衰老、增强免疫力等方面。可能与其多种多样的治疗作用机制有关。目前国外有多个产品批准上市，国内也有多个间充质干细胞新药被国家药品监督管理局批准进行临床试验研究。相信未来在更多种类的疾病治疗中看到间充质干细胞的身影。