黄镜教授：立足一线，开拓前沿，纳武利尤单抗两大新适应症树立食管癌免疫治疗标杆

食管癌是中国常见的恶性肿瘤之一，我国食管癌病例约占全球新发病例的54%1，为公共卫生带来沉重经济负担。随着以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）横空出世，其联合化疗成为了晚期食管癌一线治疗新标准，并不断“前移”治疗窗口，探索其在较早期食管癌患者中的治疗获益。近期，CheckMate-648研究以及CheckMate-577研究结果夯实了纳武利尤单抗在晚期食管鳞癌一线及术后辅助治疗中的地位，并使其获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准应用于晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗及经新辅助放化疗（CRT）及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗。

结合此前的CheckMate-649研究，此次获批也宣告纳武利尤单抗率先开启了中国上消化道肿瘤免疫治疗“三全”时代（全部位、全类型、全病程）。值此契机，医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授，深入解读纳武利尤单抗在抗食管癌领域的关键研究，剖析免疫治疗带来的变革与未来发展。

专家简介

黄镜 教授

• 中国医学科学院肿瘤医院 内科副主任

• 医学博士，博士生导师

• 中央保健会诊专家

• CSCO 食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长

• 中国临床肿瘤学协会（CSCO）理事

• 中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员

• 北京医师协会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员

• 中国抗癌协会食管癌专业委员会常委

• 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委

• 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗委员会副主任委员

• 海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胃癌学组副组长

• 北京市希思科临床肿瘤学研究基金会 理事

• 北京市朝阳区青联委员

• 《中华结直肠疾病电子杂志》编委，

• 《癌症进展杂志》编委

• 《中国生化药物杂志》副主编

打破既往治疗格局

开启食管癌治疗新时代

手术、放疗以及化疗是既往进展期食管鳞癌的主要治疗方式，但整体疗效已进入瓶颈期，尤其是以化疗为主的系统治疗疗效多年来无显著提高2，难以满足临床医师与患者的治疗需求。在分子靶向治疗领域，多项食管鳞癌分子靶向治疗的Ⅲ期临床研究以失败而告终。

免疫治疗的兴起打破了包括食管鳞癌在内的食管癌治疗窘境，开启了食管癌系统 治疗的新篇章。黄镜教授评价，基于纳武利尤单抗的多项重要 III 期研究在这一 过程中扮演着重要角色：以 CheckMate-648 为代表的食管鳞癌一线治疗研究让 免疫治疗成功立足一线，而 CheckMate-577 则首度将免疫治疗的治疗窗口扩展 至局部晚期食管癌。这一系列基于免疫治疗所取得的重要成果，有望根本性地改 变食管癌系统治疗模式。

匠心独运、超大样本

夯实免疫联合化疗在食管癌一线治疗中的地位

CheckMate-648研究是一项纳入了970例晚期食管鳞癌患者的随机、开放标签Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗+化疗，或纳武利尤单抗+CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（O+Y）在晚期食管鳞癌一线患者的疗效与安全性。研究以盲态独立中心评估（BICR）的PD-L1表达＞1%患者的OS与PFS为主要终点3。

图1 CheckMate-648研究设计

黄镜教授表示，在食管癌临床研究史中，CheckMate-648研究具有无可替代的地位。从纳入人群角度，CheckMate-648研究入组患者达970例，是目前食管鳞癌临床研究史上入组患者最多的研究。此外，CheckMate-648研究入组人群集中（仅食管鳞癌）不仅使设计更加简洁明了，也有利于研究者在食管鳞癌人群中观察不同药物组合的疗效，得到更加直接、明确的研究证据。不仅如此，CheckMate-648研究设置了O+Y双免治疗组，率先在食管鳞癌III期临床研究中探索了该前沿疗法的安全性及有效性，揭开了食管鳞癌“去化疗”时代的序幕。

全人群获益

助力食管鳞癌患者更长生存

CheckMate-648研究结果于2022年年初刊登于《新英格兰医学杂志》，为晚期食管鳞癌一线免疫治疗再添力证。CheckMate-648研究结果显示，无论是PD-L1表达＞1%人群还是全人群，纳武利尤单抗+化疗组的OS较单纯化疗组均显著延长3：

• PD-L1表达＞1%人群中，纳武利尤单抗+化疗组和单纯化疗组的mOS分别为15.4个月和9.1个月（HR=0.54，P＜0.001），降低死亡风险46%，两组BICR评估的客观缓解率（ORR）分别为53%和20%；

• 全人群中，纳武利尤单抗+化疗组和单纯化疗组的mOS分别13.2个月和10.7个月（HR=0.74，P=0.002），降低死亡风险26%，两组BICR评估的ORR分别为47%和27%。

图2 PD-L1表达＞1%人群及全人群中纳武利尤单抗+化疗组与单纯化疗组OS比较

对于这一亮眼结果，黄镜教授评价，CheckMate-648研究再次证实了免疫联合化疗较单纯化疗在整体人群中的优效性，较单纯化疗取得了具有统计意义及临床意义的OS改善，且PD-L1表达阳性患者获益尤为显著。

此外，黄镜教授指出，纳武利尤单抗+化疗的ORR明显提高，在PD-L1阳性人群中为化疗2.5倍，全人群中为1.5倍，这不仅意味着获益人群的扩大，对于改善治疗亦有重要意义：因食管解剖学位置特殊，与周边血管、支气管关系密切，肿瘤易侵犯气管，引发穿孔、出血，致使预后不理想。患者若通过有效治疗取得原发灶及转移灶的退缩，不仅能避免出血等不良事件的发生，也可赢得更多治疗机会。此外，纳武利尤单抗+化疗有望应用至转化治疗，将不可根治性切除患者转化为可根治性切除患者。

在此基础上，黄镜教授表示，对比化疗，双免联合（O+Y）同样在PD-L1表达＞1%人群及全人群中取得统计学显著的OS获益，且耐受性良好，使其成为一个具有不可替代性的治疗手段。双免疗法不仅意味着未来将有一部分患者“告别”化疗，且昭示着“去化疗”时代即将到来；未来，研究者与临床医师或可进一步探索双免联合的获益优势人群，优化食管鳞癌诊疗策略。

良好耐受性

助力食管癌患者实现“双赢”

在3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）方面，纳武利尤单抗+化疗组的发生率为47%（单纯化疗组36%）3。黄镜教授表示，在CheckMate-648研究中，在化疗基础上加入纳武利尤单抗，3-4级TRAEs发生率较单纯化疗增加不明显，提示治疗整体可耐受；且相比同类临床研究中观察到的结果较低，其原因可能与CheckMate-648研究采用较低的每4周/次化疗给药频率有关。

此外，O+Y组的3-4级TRAEs发生率较其他两组（32%）更低3，进一步提示“去化疗”治疗模式的价值，有助于双免获益优势人群取得“活得长，活得好”双赢目标。

上消化道领域全线出击

引领免疫治疗新时代

与此同时，CheckMate-577研究又成功将纳武利尤单抗在食管癌的治疗窗口“前移”至围手术期，证实了无论是食管鳞癌还是食管腺癌，纳武利尤单抗均能改善CRT后手术，未达病理完全缓解的食管癌及胃食管连接部癌患者的临床获益，其中位无病生存期（mDFS）较安慰剂翻倍（22.4个月 vs 11.0个月）4。黄镜教授评价，CheckMate-577研究奠定了纳武利尤单抗在食管癌及食管胃结合部癌术后辅助治疗中的地位，阐明了即便对于接受了彻底局部治疗的食管癌患者，纳武利尤单抗术后辅助治疗依然有其重要临床价值。此外，黄镜教授指出，ICIs治疗窗口的“前移”并不局限于术后辅助治疗，目前已有多项研究探索ICIs在新辅助治疗阶段的不同治疗模式与疗效。

截止目前，纳武利尤单抗已在食管癌、食管胃结合部癌以及胃癌领域全面发力，实现了上消化道领域所有疾病部位和病理类型的一线治疗全覆盖。黄镜教授总结，现有研究已充分证明了以纳武利尤单抗为代表的ICIs在上消化道肿瘤领域的一线治疗地位。对于晚期上消化道肿瘤患者，免疫治疗时代已然到来。免疫治疗不仅延长了晚期上消化道肿瘤患者的生存期，也为部分患者提供了长期生存，乃至治愈的机会。此外，随着ICIs在食管癌围手术期的布局，ICIs可能会为局部晚期食管癌患者的治疗模式带来革命性变化，并对患者生存结局产生重要影响。

参考文献

1. https://gco.iarc.fr/

2. 吴浦嫄,任伟,刘宝瑞.食管鳞状细胞癌免疫治疗的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2020,27(09):1043-1049.

3. Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022;386(5):449-462.

4. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021;384(13):1191-1203.

编辑：鱼丸

排版：小园

执行：Uni