突破！我国学者在体外生成稳定功能的多能干细胞衍生的心肌细胞

最近的研究表明，移植人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞 (hiPS-CMs)是治疗心力衰竭的一种有前途的方法。然而，最佳的临床益处受到了 hiPS-CM 的不成熟性质的阻碍，并且 hiPS-CM 分泌的有助于心肌细胞修复的蛋白质在很大程度上仍未确定。

2022年7月29日，北京中医药大学徐安龙团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Cardiomyocytes induced from hiPSCs by well-defined compounds have therapeutic potential in heart failure by secreting PDGF-BB”的研究论文，该研究建立了一个皂苷+化合物优化诱导系统，以在体外生成具有稳定功能属性的 hiPS-CMs，并移植到心力衰竭小鼠体内。该研究表明，通过减轻心脏重塑和功能障碍，最佳诱导的 hiPS-CM 的治疗效果得到增强，这些有益效果伴随着心肌细胞死亡减少和血管生成增加。此外，最佳诱导的hiPS-CM可以聚集到受伤的心脏并分泌丰富的PDGF-BB。最佳诱导的hiPS-CMs在缺氧损伤的HCMs中的修复作用被PDGF-BB模拟但被PDGF-BB中和抗体抑制，伴随着p-PI3K和p-Akt蛋白表达的改变。与标准诱导的 hiPS-CMs 相比，PI3K/Akt 通路很可能受到化合物诱导的 hiPS-CMs 分泌的 PDGF-BB 的调节，从而实现更持久的心肌修复效果。

总之，该研究数据强烈暗示该化合物诱导的 hiPS-CM 通过旁分泌作用促进受伤心脏的恢复。在这个过程中，来自该化合物诱导的 hiPS-CMs 的旁分泌因子 PDGF-BB 减少了异丙肾上腺素诱导的与改善心脏功能相关的不良心脏重塑，这些作用是由 PI3K/Akt 通路介导的，表明最佳的诱导的hiPS-CMs可能作为一种新的有前途的临床应用细胞疗法。

尽管最近在心脏病的内科和外科治疗方面取得了显著进展，但高达 10% 的心力衰竭患者最终会发展为晚期和终末期心力衰竭，这仍然是全世界死亡的主要原因。目前晚期心力衰竭的金标准疗法仅限于机械心脏支持或心脏移植，但由于符合条件的候选者远远超过可用的供体器官，大多数患者并未从这些疗法中受益。由于心脏缺乏再生能力来替代心力衰竭期间发生的大量细胞损失，因此对许多临床前和临床干细胞疗法进行了深入研究。然而，这些疗法的理想细胞类型和最有效的方法仍然不可用。

一种具有几个优点的治疗方法是将 iPS 细胞转化为心肌细胞。通过将自身体细胞转化为心肌细胞，可以降低排斥的风险，因为这些细胞是自体的。注射 hiPS-CM 或 iPS 衍生的跳动聚集体的研究显示，心脏功能正增加，梗塞面积减小，没有任何畸胎瘤形成的报告。尽管有这些有希望的结果，但许多证据表明，在目前使用的条件下，hiPS-CM 不表现出更成熟的心肌细胞的形态和功能特征，这是其临床应用的障碍。这种方法的主要技术问题是确保足够数量的高纯度功能性心肌细胞。

开发有效的中药合剂皂苷+化合物，优化诱导hiPS向心肌细胞的分化（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

为了解决这些问题，研究人员根据以往的研究经验，通过添加独特制备的皂苷+化合物（主要由皂苷和其他明确定义的小分子组成），报告了一种hiPS-CMs形成和功能成熟的方法。最后，研究人员优化生成了与胎儿心脏发育后期的生理特征高度一致的化合物诱导的 hiPS-CM，无需外源细胞或基因操作。

该研究还比较了化合物诱导的 hiPS-CMs 移植在心力衰竭模型中的安全性和有效性，证明了化合物诱导的 hiPS-CMs 移植对心力衰竭治疗的保护作用。在进一步的机制研究中，利用测序技术分析了复方诱导hiPS-CMs移植组小鼠心脏的特异性信号通路，并通过细胞因子蛋白检测了hiPS-CMs培养上清液中高表达的旁分泌因子。通过这些实验，基于体外缺氧损伤 HCMs 模型的机理研究，PDGF-BB 被确定为调节 PI3K/Akt 通路修复心肌细胞损伤的关键因素。

总的来说，该研究结果揭示了该化合物诱导的 hiPS-CMs 的旁分泌因子 PDGF-BB，这可能有助于 hiPS-CMs 移植的心脏修复作用和治疗的潜在机制。这些发现不仅为PDGF-BB在心肌细胞修复中的机制提供了新的见解，而且丰富了对该化合物诱导的hiPS-CMs如何促进受损心脏修复的理解。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01045-4