国内第 10 款 PD-1 单抗登场？乐普生物「普特利单抗」获批上市

来源：Insight数据库

7 月 22 日，NMPA 发布公告批准了乐普生物「普特利单抗」的上市申请（受理号：CXSS2101041），用于既往接受一线及以上系统治疗失败的高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR） 的晚期实体瘤患者的治疗。由此，普特利单抗成为国内第 10 款 PD-1 单抗。

来自：NMPA 官网

普特利单抗（研发代号：HX008）是 2018 年乐普生物收购泰州翰中而获得的 PD-1 产品，属于差异化设计的人源化单克隆抗体，在 IgG4 的 Fc 引入了 S254T、V308P、N434A 突变以延长半衰期。

据 Insight 数据库显示，普特利单抗于 2017 年 9 月在国内首次获批临床，2018 年 1 月首次公示临床试验，并于 2021 年 7 月首次申报上市，用于二线及以上治疗晚期黑色素瘤（受理号：CXSS2101008）。而用于治疗MSI-H/dMMR 实体瘤的上市申请于 2021 年 10 月递交，被纳入优先审评，并于今日获批。

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此项获批主要是基于一项多中心、开放、II 期临床研究，该研究的主要研究终点是独立影像学数据委员会（IRC）根据 RECIST1.1 评估的客观缓解率（ORR）。

截至 2021 年 12 月 4 日，本研究共入组 100 名经组织学确诊的晚期实体瘤患者且中心实验室确认为 MSI-H/dMMR，患者接受本品 200 mg 静脉滴注，每 3 周给药一次（Q3W）。ITT 人群的中位随访时间为 22.5 个月，在 ITT 人群中，ORR 为 49.0％（95％CI：38.86％，59.20％），9 例完全缓解，40 例部分缓解；既往三药（氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康）治疗失败的结直肠癌亚组中，ORR 为 50.0％（95％CI：31.30％，68.70％）。

研究结果表明，普特利单抗单药治疗既往经标准治疗失败的不可切除或转移性的 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤患者安全有效，达到临床预期终点，患者能够从治疗中显著获益。该项临床研究结果于 2021 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次公布。

除上述两项适应症外，据 Insight 数据库，普特利单抗正在拓展针对胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等多个瘤种的开发。当前已经启动了 19项临床，进展最快的二线胃癌适应症已经处于 3 期注册临床阶段。此外，II 期临床还涉及高危非肌层浸润膀胱癌、甲状腺未分化癌、一线治疗晚期肝细胞癌。

普特利单抗国内开发进展甘特图

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PD-1 单抗赛道内卷严重国内10款产品登场

目前虽然国内PD-（L）1 领域拥堵已经众所周知，但后来者仍然络绎不绝，第 10 款 PD-1 的获批更是将这一竞争又抬到了空前白热化的境地。

据弗若斯特沙利文数据显示，2018 年全球 PD-（L）1 抑制剂的市场规模为 163 亿美元，预计 2023 年将达 639 亿美元。而在国内，预计 2023 年 PD-（L）1 抑制剂的市场规模将达 664 亿元，2030 年则将增长至 988 亿元。

2021 年 PD-（L）1 全球市场规模已超 330 亿美元。而国内也拥有着近 300 亿元的市场。

从各产品表现来看，K 药无疑是目前全球销售额最大的 PD-1 单抗。2021 年 K 药销售额已高达 171.86 亿美元，同比增长 20％；百时美施贵宝 Opdivo（纳武利尤单抗）2021 年销售额也呈现增长态势，为 75.23 亿美元，同比增长8％。

虽然 K 药、O 药在国内的销售额数据并未有所披露，但根据此前有分析师推算，按照在全球比例换算，K 药在国内的销售额保守估计约 100亿元，O 药超 60 亿元。仅 K 药、O 药这两款进口产品就已经占了国内超一半的市场。

当然，国产四大 PD-1 在国内也各有一席之地。2021 年，恒瑞的卡瑞利珠单抗销售额约为 41.41 亿元，稳坐国产 PD-1 第一宝座；信达生物信迪利单抗表现也不错，销售额 28 亿元；百济替雷利珠单抗以及君实特瑞普利单抗 2021 年销售额分别约为 16 亿元以及 4.1 亿元。2021 年国产四大 PD-1 差不多占了国内 30％ 的市场。

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此外，还有正大天晴/康方生物派安普利单抗、复宏汉霖斯鲁利单抗以及誉衡/药明生物赛帕利单抗等参与该赛道的竞争。而此次乐普生物普特利单抗的获批上市，且用于泛癌种的治疗，这无疑加剧了国内 PD-（L）1 市场的竞争程度。

出海之路，蔚然成风纷纷瞄准「鼻咽癌」市场

针对严重的内卷现象，也有更多企业将目光转向国际市场。君实、康方、信达、百济等多家企业正在努力拓展海外市场。

不过，出海之路也并非一帆风顺。 今年 3 月，信达信迪利单抗出海受阻， 该药联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的新药上市申请（BLA）收到 FDA 的完整回复函。

这封 CRL 的核心聚焦在两点上：单国家数据难以支持新药在美国人群中的疗效和安全性评估；信迪利单抗需证明相较于现今NSCLC 一线标准疗法 K 药具有临床意义。

这对国内药企来说提供了宝贵的借鉴意义。一线 NSCLC，早有 K 药珠玉在前，申报之路更是困难重重，由此，更多企业将目光转移至鼻咽癌适应症。

与非小细胞肺癌的情况不同，鼻咽癌绝大多数发病在亚洲人群中，2020 年中国鼻咽癌新发病例约占全球的 50％，且当前在美国市场上的 4 个 PD-1 单抗均未覆盖这一适应症。因此，针对鼻咽癌进行申报的 PD-1 单抗可能符合监管灵活性要求，在 FDA 审评方面带来不同考量。

3 款国产 PD-1 境外适应症布局对比

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君实：特瑞普利单抗

君实是国内最早宣布向 FDA 递交 BLA 申请的企业。在 2021 年 3 月，君实与海外合作方 Coherus 就已经向 FDA 滚动提交了针对鼻咽癌的 BLA 申请并获得了优先审评资格，是国产 PD-1 中唯一获得优先审评的一家；9 月份君实完成了资料滚动提交，正式获得受理，PDUFA 日期在 2022 年 4 月。

不过 5 月初君实表示，FDA 要求进行一项较容易完成的质控流程变更，且由于新冠疫情导致履行受阻，无法完成现场核查，于是发出了 CRL。目前，君实已经迅速完成了 前置工作，于 7 月 7 日再次向 FDA 递交了 BLA 申请。

正大天晴/康方生物：派安普利单抗

君实之后，正大天晴/康方生物在 2021 年 5 月也向 FDA 递交了 PD-1 派安普利单抗 BLA 申请，并入选 RTOR 计划，根据企业新闻稿，RTOR 审评速度有望快于优先审评。

派安普利单抗向 FDA 申报上市的适应症为三线鼻咽癌，与君实一致。这项适应症在 2021 年 8 月也在国内申报上市，当前仍在审评中。在中国的注册临床试验纳入患者为中国群体，不过也曾在澳洲开展 I 期临床。

2021 ESMO 最新数据显示， 派安普利治疗二线以上化疗后疾病进展的鼻咽癌的 II 期临床研究共有 130 名患者入组，111 名符合免疫相关反应标准（IRRC）评估的患者的客观缓解率（ORR）达 29.7％，1 例达到完全缓解（CR）；疾病控制率（DCR）达 49.5％。截至 2021 年 2 月 3 日，中位随访时间为 14.7 个月。IRRC 评估的中位无进展生存期（PFS）达 3.65 个月，中位总生存期（OS）达 18.63 个月。

安全性方面，该临床研究三级以上的治疗关联不良反应率仅为 8.5％。

派安普利单抗鼻咽癌领域临床试验结果

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诺华/百济：替雷利珠单抗

近期动态最多的PD-1 单抗或许就是百济神州的替雷利珠单抗了。百济与合作伙伴诺华去年 9 月宣布PD-1 替雷利珠单抗针对不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的二线（2L）治疗的 BLA申请获 FDA 受理。不过，上周，百济宣布，审评日期将延迟。

近日，据诺华透露的消息， 诺华/百济已取消了替雷利珠单抗在美国递交NSCLC上市申请计划，将在下半年递交一线治疗鼻咽癌的新适应症上市申请。由此，替雷利珠单抗也加入了鼻咽癌国际市场的竞争。

暂未在海外申报上市的 PD-1 单抗中，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗和誉衡/药明生物的赛帕利单抗也潜力选手。前者在 5 月份已经宣布完成了一线治疗肝细胞癌的国际多中心 III 期临床试验，即将向 FDA 递交上市申请；后者则背靠强力搭档，在美国的开发与商业化由吉利德/Arcus 两家公司共同负责。