警惕，骨转移还能影响免疫治疗疗效？

作者：淼淼

非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，也是全球癌症死亡率的主要原因。虽然以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗（ICI）极大地改善了晚期NSCLC患者的无进展生存 (PFS)和总生存期(OS)。然而，在实际临床中，医生们发现一些整体情况类似的肺癌患者，有的使用免疫治疗效果很好，有的患者却不能从免疫治疗里获益。

而近期，我国广东省中医院张海波教授团队在《ScienceDirect》发表的一篇回顾性分析证明——骨转移会影响PD-1治疗疗效。

张海波教授团队回顾性分析了2018年1月至2020年9月广东省中医院肿瘤科以PD-1为基础治疗的144 例晚期NSCLC患者，27.8%的患者接受PD-1抑制剂单药治疗，72.2%的患者接受了联合治疗。39.6%的患者使用免疫治疗作为一线治疗。42名(29.2%)患者接受了二线治疗，45名(31.2%)患者接受了三线或三线以上治疗，患者随访至2021年9月。

结果显示相较于未发生骨转移的患者（BoM-），骨转移患者（BoM+）疾病控制率（DCR）从76.9%降至45.8%，P＜0.001；同时，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著降低[PFS：3.0 vs 12.3m（月），HR=3.95，P＜0.0001；OS：10.1m vs 未达到（NR），HR=3.41，P＜0.0001]。

骨转移的发生影响晚期NSCLC患者ICI治疗的PFS（左）和OS（右）

研究表示，骨转移患者vs无骨转移患者的PD-1表达中位值存在明显差异：3% vs 40%，P=0.002。骨转移患者原发肺癌PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥1%及TPS≥50%患者比例均更少。

我们都知道，免疫治疗能否发挥作用与肿瘤微环境息息相关。在肿瘤和间质区，T淋巴细胞(标记为CD3 +)，尤其是细胞毒性T细胞(标记为CD8 +)是主要的抗肿瘤细胞，而PD-L1和TIM3是主要表达的抑制受体(IRs)。研究人员使用mIF方法检测了另外60名未经治疗的NSCLC患者的原发肺癌组织10个免疫标记物。

结果显示“冷”肿瘤亚组中骨转移患者比例更多（66.7% vs 21.7%，P=0.001），且用多因素logistic回归分析表明骨转移与“冷”肿瘤免疫特征独立相关(OR = 0.19，95%CI：0.04~0.84，P=0.028)。CD3+T细胞、CD8+T细胞在骨转移患者肿瘤组织中浸润更少。这些无一不都在表明骨转移患者的免疫微环境呈现“冷”肿瘤的特征。除此之外研究人员还发现，表现为“冷”肿瘤特征的骨转移肺癌多数是非吸烟病人，四期肺癌，并且以肺腺癌较多。（冷肿瘤：肿瘤组织中没有或只有很少的免疫细胞，免疫细胞没有抵抗过癌细胞，甚至这两种细胞之间还没有发生过对抗。）

骨转移患者的肿瘤免疫微环境更多聚集于免疫标志物表达较低的A类免疫亚型

那么如何提高骨转移患者使用PD-1的疗效呢？文章中研究人员也给出了答案。

研究人员发现联合治疗有助于改善BoM患者的预后。在59例BoM患者中，有4例患者接受了放疗。21例(35.6%)患者接受ICI+化疗，15例(25.4%)患者接受ICI+抗血管生成治疗和12例(20.3%)接受ICI加化疗和抗血管生成治疗。化疗/抗血管生成联合治疗显著延长了PFS (3.2vs1.5m，P = 0.0712)和OS (14.2vs3.3m，P = 0.0004)。而29名患者(49.2%)在ICI治疗期间使用双膦酸盐类药物显著延长了PFS (5.1vs2.1m，P = 0.0039)和OS (17.7vs4.4m，P = 0.0200)。

骨转移患者的无进展生存曲线(A,B)和总生存曲线(C,D)，根据治疗策略分组，ICI单药治疗vs. ICI加化疗/抗血管生成(A,C)，双膦酸盐治疗vs.不加双膦酸盐治疗(B,D)。BoM:骨转移;BPs:膦酸盐;HR:风险比

除了此篇报道，我国上海交通大学附属胸科医院的储天晴教授团队于今年年初发表在《Translational lung cancer research》的一篇回顾性研究同样表示骨转移患者联合应用BTA（骨靶向药物，包括双膦酸盐类药物和RANKL抑制剂，代表药分别为唑来膦酸和地舒单抗）可以提高患者客观缓解率（ORR）和PFS。研究中纳入的110例骨转移患者中，83例（75.5%）接受了针对骨病灶的治疗，其中57例（68.7%）只接受了BTA治疗，15例（18%）只接受了姑息性放疗，11例（13.3%）同时接受了上述两种方式治疗。

接受了BTA治疗的患者ORR和PFS均有提高，并达到统计学显著差异；OS数值显示有延长，但未达到统计学差异。但需要强调的一点是，只接受姑息性放疗的患者，并未提高帕博利珠单抗的疗效，不论是ORR、PFS或OS，究其原因可能是因为接受放疗的患者数较少，存在一定偏倚。

接受或未接受骨治疗的患者的(A)ORR，(B) PFS;接受或未接受BTA治疗的患者的(D) ORR、(E) PFS;接受或未接受姑息性骨放疗的患者的(G)ORR、(H) PFS

由此看来，免疫治疗的预测性标志物目前并不是绝对的，PD-L1阴性也可以使用免疫治疗，PD-L1阳性表达也不是高枕无忧。骨转移不仅影响患者质量，还会影响免疫治疗的效果。好在随着科技的进步，越来越多的治疗方案被通过，被采用。因此患者在选择治疗方式时，还是应该多了解相关知识，多与医生沟通，权衡利弊，选择最优，最适合自己的方式。

参考文献

[1]Huiping Qiang,et al. Transl Lung Cancer Res. 2022 Jan;11(1):87-99

[2]Yan-Juan Zhu,et al. Lung Cancer. 2022 Mar 10;166:189-196.

[3]Liede A, et al. Oncoimmunology. 2018 Sep 5;7(12):e1480301